[发明专利]托拉塞米脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种托拉塞米脂质体固体制剂及其制法，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和分散片，属于医药技术领域。

背景技术

托拉塞米，化学名为N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺，分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量：348.43，结构式为：

托拉塞米为磺酰尿吡啶类利尿剂，主要作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na⁺/K⁺/2Cl^-载体系统，使尿中Na⁺、K⁺、Cl^-和水的排泄增加但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。临床上用于充血性心力衰竭、肾功能衰竭及肾脏疾病所致的水肿患者，也可用于原发性高血压患者。

托拉塞米不溶于水，目前上市的制剂有片剂、胶囊剂和注射剂，中国专利CN101632665A公开了一种托拉塞米口服药物组合物，由托拉塞米和明胶、甘露醇、阿斯帕坦制成掩味组合物，再和其他辅料制成分散片，该专利从一定程度上改善了分散片的服用口味，但托拉塞米的溶解性和稳定性并没有改善，导致服用后生物利用度低，影响药效。中国专利CN100372534C公开了一种托拉塞米冻干制剂及其制备方法，通过加入碳酸氢钠有效地增加了托拉塞米的溶解性，也有资料报道通过加入聚乙二醇-400增加托拉塞米的溶解性，制成注射剂，但托拉塞米结构中有酰胺键，其制备成液体制剂后易水解，导致药物含量减少，有关物质增加，影响疗效。

由于上述现有技术分别存在各自所述的缺点，托拉塞米作为活性药物在溶解性、稳定性、生物利用度、毒副作用等方面仍然具有改进的空间。

脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。Banghan等发现，当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。

如果能将托拉塞米制成脂质体，则有望克服现有的托拉塞米制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的托拉塞米脂质体是亟待解决的课题。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现可以将托拉塞米与大豆卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、山梨醇和大豆甾醇这六种材料按照特定比例制备成脂质体，再将该脂质体制备成固体制剂，从而完成本发明。

本发明提供的托拉塞米脂质体品质优异，稳定性高，包封率高，生物利用度高，从而提供了品质优良的脂质体固体制剂。

本发明的目的在于提供一种托拉塞米脂质体及其固体制剂，通过将活性成分托拉塞米与大豆卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、山梨醇和大豆甾醇制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成脂质体固体制剂。

本发明提供的固体制剂溶解性高，稳定性高，制备方法简单，包封率高，粒径均匀，药物在体内的保留时间长，生物利用度高，毒副作用低。

一方面，本发明提供托拉塞米脂质体，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

托拉塞米            10份

大豆卵磷脂          40-100份

胆固醇              5-40份

甘氨胆酸钠          4-20份

山梨醇              60-200份

大豆甾醇            5-20份。

另一方面，本发明提供上述托拉塞米脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将托拉塞米、大豆卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇溶于适量乙醇中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于烧瓶中，于35-40℃恒温水浴中，旋转蒸发除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜；