[发明专利]一种普伐他汀钠化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其新制法，具体涉及一种普伐他汀钠化合物的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

普伐他汀钠(Pravastatin Sodium)，化学名称为：{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，分子式：C₂₃H₃₅NaO₇，分子量：446.52，化学结构式

本品是从真菌培养液中分离出来的降脂药，其作用为：①抑制胆固醇合成酶系中限速酶甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成减少。②增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成，使低密度脂蛋白清除增加，胆固醇清除增加。③增加高密度脂蛋白合成，有利于脂蛋白转运。临床上用于治疗各种家族性和非家族性高脂血症，可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。既可作为首选降脂药物，又可用于其他降脂药物治疗失败时，延迟或逆转动脉粥样硬化，预防冠心病发生，减少冠心病危险因素。

普伐他汀的生产是通过微生物对其前提药物美伐他汀(式II)或美伐他汀钠(式III)的羟基化而得到。

关于普伐他汀钠的精制方法报道的主要有结晶法，CN08820812采用酸碱反应、有机溶剂萃取和结晶等步骤纯化普伐他汀钠，但此种方法操作步骤复杂，成本高；CN03114847报道采用大孔吸附树脂纯化的方法，该方法提纯和精制普伐他汀钠，纯度仍然不高。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的普伐他汀钠化合物纯度低的缺陷，本发明提供了一种普伐他汀钠的新制法，其通过普伐他汀钠进行精制，以高收率获得高纯度普伐他汀钠，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。

本发明人曾考虑考虑用酸处理生产普伐他汀酸然后再用碱处理生成普伐他汀钠的方式来精制普伐他汀钠，但是在用酸和碱处理过程中，由于普伐他汀钠分子中存在酯基，不可避免地会导致酯基水解，进而导致产品纯度和产度减低。

为了克服此问题，本发明人经过锐意研究发现，通过使用强酸性离子交换柱交换和吸附、用碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱、在进行柱色谱，可以以产率得到高纯度的普伐他汀钠，从而完成本发明。

本发明提供的精制方法所针对的普伐他汀钠是目前已知的合成方法所制得的普伐他汀钠粗品或者市售的普伐他汀钠原料药，以下统称为本发明采用的原料普伐他汀钠或普伐他汀钠粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高普伐他汀钠的纯度：

(1)用强酸性离子交换树脂对普伐他汀钠进行吸附和离子交换，使普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用浓度为0.1％-2％的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行洗脱，使普伐他汀酸转化为普伐他汀钠的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，用水洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓缩，蒸除洗脱液，得普伐他汀钠纯品。

通过上述方法，能够从普伐他汀钠粗品出发，以高收率获得高纯度的普伐他汀钠。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

步骤(1)

在本发明提供的普伐他汀钠化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对普伐他汀钠进行吸附和离子交换，使普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式被吸附于树脂上。

可以通过能溶解普伐他汀钠的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使得普伐他汀钠被转换为普伐他汀酸的形式并被吸附于树脂上。

此处所用的所述能溶解普伐他汀钠的溶剂例如为水。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。