[发明专利]一种(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药用途，可以用于制备消炎镇痛或抗肿瘤的药物，为口服或肠胃外给药制剂。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎和各种炎症引起的疼痛。它通过抑制环氧合酶阻断花生四烯酸的代谢，从而阻断前列腺素的产生。

在20世纪60年代末，研究植物生长激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，随后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸用于临床，但长期大剂量使用后，会导致谷草转氨酶升高。进一步对芳基乙酸类化合物进行结构修饰，在其羧基的α-碳原子引入甲基，得到布洛芬(Ibuprofen)，不但解热镇痛作用增强，毒副作用也有所降低。常用的芳基丙酸类抗炎药有：布洛芬、非诺洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、舒洛芬(Suprofen)、萘普生(Naproxen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、吡洛芬(Pirprofen)等，芳基丙酸类非甾体抗炎药在临床上广泛用于治疗关节炎、类风湿关节炎和慢性疼痛。其中，布洛芬为国内市场非甾体抗炎药的三大畅销产品之一。

但是，现有的非甾体抗炎药普遍存在胃肠道副作用，可引起胃肠道粘膜病变，甚至发生溃疡；此外，对肾脏、中枢神经系统和肝脏的损伤也有报道。为控制非甾体抗炎药的使用风险，保证患者用药安全，美国FDA曾于2008年8月要求所有非甾体抗炎药处方药的生产厂商对其产品说明书增加黑框警示；同时，要求非处方类的非甾体抗炎药的生产厂商对药品标签做出修订，增加相关的风险警示，例如胃出血和肝损伤。国家食品药品监督管理局也对非甾体抗炎药处方药的说明书进行了相应的修订要求。

然而，在庞大的患者群和新药加快上市的推动下，非甾体抗炎药物市场的不断扩容已没有悬念，非甾体类抗炎镇痛药是全球发展最快的药物之一，目前已有百余个品种。受“万络事件”的影响，昔布类药物销售曲线曾急转直下，抗炎药市场也一波三折。另外，许多产品专利也陆续失效，通用名药物已成为这类药物的主体。因此，开发新型结构的、更安全有效的非甾体抗炎药有着广泛的社会效用和市场效益。

另据文献报道，非甾体抗炎药还可以抑制多种肿瘤的发生、发展和转移，与其他抗肿瘤药物有协同作用。与对乙酰氨基酚，阿司匹林和萘普生相比，布洛芬可以更有效的预防和治疗前列腺癌(Andrews，Djakiew et al.2002)，布洛芬还可以在不影响细胞活性的前提下减少抑制胃癌细胞MKN-45增殖，减少细胞的数量(Bonelli，Tuccillo et al.2010)。布洛芬可以显著抑制小鼠结肠癌细胞株MC-26和人结肠癌细胞株HT-29的增殖，体外血管细胞生成实验也证实，布洛芬可以抑制内皮细胞血管的生成；在低于人治疗剂量的峰浓度的平均血浆浓度时，布洛芬对肿瘤生长的抑制率达40～82％；与对照组相比，布洛芬组肿瘤的肝脏转移率更低，布洛芬联合5-氟尿嘧啶或伊立替康使用，对肿瘤体积的抑制作用比单独使用5-氟尿嘧啶或伊立替康更佳(Yao，Zhou et al.2005)。有文献报道，抑制cox-1可以抑制肿瘤生长(Park，Lee et al.2005)。