[发明专利]用于制备2H-色烯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，

并涉及该步骤中的重要中间体。

发明背景

式I的化合物具有重要的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防哺乳动物(人类以及非人类)的感染性疾病。特别地，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的格兰氏阳性株以及抗机会病原体(例如肺炎肺囊虫)。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。

一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生物。

US 5,773,446A和专利申请PCT/EP 2004/008682描述了以昂贵的起始原料合成化合物I，并且合成的最终步骤难以控制。

因此，需要一种制备式I的化合物的方法，其要求具有更高的总产量、更少量的可分离的中间体。该方法的目标是所有分离的中间体为晶体，且无需进行色谱分离。此外，该步骤允许以普通的中间体和便宜的原材料来合成与式I有关的化合物。

发明概述

本发明提供一种以式6和式12的中间体为原材料制备式I的化合物的方法。

式3的中间体是从容易获得的原材料1经过3步合成的(流程1)。按照R.J.Griffin等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1811(1992)的方法对1的二胺嘧啶取代基进行选择性保护形成式2的化合物，随后甲酰化得到式3的化合物(流程1)。

流程1：

流程2描述了得到式3的化合物的另一条路线。式4的化合物在二胺嘧啶基保护得到式5的化合物，随后羰化5得到结构3的中间体(流程2)。

流程2：

式3的化合物通过选择性脱甲基转换得到式6的关键中间体(流程3)。

流程3：

结构6的化合物经苯酚保护(7)后与酮8缩合形成式9的化合物。如流程4所示，还原为结构10的化合物，并进行酸或钯催化环化(取决于保护基)得到式11的化合物。

流程4：

另外，结构2的化合物酰化得到结构12的化合物，然后选择性脱甲基得到结构13的化合物，并与式14的化合物反应得到式15的化合物(流程5)。

流程5：

式17的化合物可以通过式2的化合物与式16的化合物酰化合成、或者通过式12的化合物与式14的化合物反应合成。式17的化合物使用碘化钠选择性脱甲基得到得到式18的化合物，然后环化得到式15的化合物(流程6)。

流程6：

如流程7所述，式15的化合物还原为式19的化合物，然后转化为式11的化合物。

流程7：

如流程8所述，式11的化合物脱保护得到式I的目标化合物。

流程8：

式I的化合物为碱性，如果需要，可与酸形成药学上可接受的盐。适当的酸是，例如盐酸、马来酸、琥珀酸、L(+)-乳酸、DL-乳酸、羟基乙酸、1-羟基-萘-2-羧酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸。更优选羧酸。

发明的详细说明

本发明的方法相对于US 5,773,446和专利申请PCT/EP 2004/008682所描述的目前合成式I的化合物的方法提供了许多优点和改进。式1、8和14相应的起始原料可以从市场上大量购得，然后式16的化合物可以以式14的化合物和丙二酸为原料，根据参考文献，如Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry 6(6)，883(1997)，的方法来制备。