[发明专利]一种氟鼠酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种第二代抗凝血性杀鼠剂氟鼠酮的合成。

背景技术

氟鼠酮（flocoumafen）又称杀它仗，是英国壳牌公司1984年获专利的第二代香豆素类抗凝血剂。它的特点是高效、适口性好、具有高选择杀灭性、对各种啮齿类动物,包括对第一代抗凝血剂产生抗药性的鼠类，有很好的杀灭效果，且具有有效解毒剂维生素K1。以氟鼠酮为代表的这种兼具急性杀鼠剂和慢性杀鼠剂优点的第二代抗凝血剂是杀鼠剂研制领域的新进展，对于其制备方法的探索具有理论和实际意义。

目前，国内外在氟鼠酮合成方向上的报道甚少。专利GB2126578中用于合成氟鼠酮的原料Witting试剂不易购得，需自行制备，使得成本增加。2000年《高效灭鼠剂杀它仗的合成》一文在该专利的基础上进行了改进，以乙酸乙酯替代Witting试剂作为起始原料，但仍沿用到溴化苄的格氏试剂与碳碳双键加成的反应，该反应的难点有两处：一是溴化苄的格氏试剂容易发生二聚，生成1,2-二苯基乙烷；二是格氏试剂是亲核试剂，不容易进攻碳碳双键。1995年Oee Sook Park、Bong Suek Jang报道了九步合成氟鼠酮的新方法，其中第二步Refortmasky反应在对反应物配比、催化剂用量、反应温度、反应时间、加料顺序这些影响因素实验后，发现底物对甲氧基苯基苄基酮的转化率均较低。国内外关于Refortmasky反应的报道很多，但多数是对醛的研究，对酮的探索很少，而且Refortmasky反应本身受底物结构影响较大，目前还没有十分成熟的规律化的方法。因此扩展氟鼠酮的有效制备方法成为一个尚待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成氟鼠酮的有效方法，使其能够适用于工业生产。

实现本发明目的的技术解决方案为：一种氟鼠酮的制备方法，包括以下步骤：

   第一步，将苯乙酰氯、苯甲醚按一定比例溶于二氯甲烷中，于适宜温度下加入三氯化铝，搅拌，结束后将反应液倾入盐酸中，分相，有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇重结晶得到白色晶体4-甲氧基苯基苯乙基酮；

第二步，将第一步产物、金属试剂、溴乙酸乙酯按一定比例溶于有机溶剂中，剧烈搅拌、适宜温度下滴加一定量的三氟化硼络合物，滴加完毕后搅拌，结束后过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液经盐酸洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯；

第三步，将第二步产物溶于二氯甲烷中，搅拌下按一定比例加入三乙基硅烷、三氟乙酸、三氟化硼络合物，回流，结束后将反应液冷至室温，加入碳酸钾水溶液，分出有机相，再进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯；

第四步，取一定量氢氧化钠溶于水中，搅拌下向一定量第三步产物中加入上述配好的氢氧化钠水溶液，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入乙酸乙酯，分出水相，用盐酸酸化即可得到淡黄色固体，过滤、水洗得到粗品；对该粗品进行重结晶，得到白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸；

第五步，于适宜温度下向PPA中分次加入一定比例的第四步产物，加料完毕后搅拌；然后冷至室温，用碳酸钠水溶液洗去过量的PPA，过滤，滤饼水洗即得粗品，用甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮；

第六步，向第五步产物的乙醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氢化钠，于适宜温度下搅拌；结束后加水稀释，再加入盐酸酸化，二氯甲烷萃出有机相，依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚；

第七步，将第六步产物及4-羟基香豆素按一定比例溶于1，2－二氯乙烷中，搅拌下分次加入适量对甲苯磺酸，加料完毕后回流；结束后加热水稀释，再加入二氯甲烷萃出有机相，依次进行热水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素；

第八步，向第七步产物中加入氢溴酸、醋酸，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入氢氧化钠水溶液碱化，再用二氯甲烷洗去未反应物质，分出水相用盐酸酸化、再用二氯甲烷萃取，萃得的有机相经水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素；