[发明专利]一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法的领域，具体而言，本发明涉及制备利奈唑胺(Linezolid)的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

细菌耐药是全球临床和公众健康面临的最严重问题之一，利奈唑胺由于其独特的化学结构和作用机制，对耐药性细菌，特别是对万古霉素耐药性细菌有较好的杀灭作用。利奈唑胺(Linezolid，结构式IV)，化学名(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-恶唑烷基]甲基]乙酰胺，是辉瑞公司2000年推出的第一个恶唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗耐药性细菌感染和外科感染。

有关利奈唑胺的合成，文献报道的工艺大体可分为两类：一类为迭氮钠工艺，一类为非迭氮钠工艺。早期工艺大多为迭氮钠工艺，如图1所示。所不同的是制备结构式V或结构式VI化合物的工艺不同。如US5688792，US6107519，US7291614，WO2009063505，CN200910101973.3，J.Med Chem 1996；339：673；中国新药杂志2002；11：378；中国药物化学杂志2005；15：89等。

迭氮钠工艺由于迭氮化钠易爆炸，安全生产风险大并不适合放大和生产。因此非迭氮化钠工艺一直是研究的重点。最早的非迭氮化钠工艺是邻苯二甲酸亚酰胺工艺如图2。该工艺是将结构式IX化合物，用肼水解，得到结构式VIII化合物，进而乙酰化得利奈唑胺[US5688792、WO9924393(CN98810019.3)、WO2005099353、US7429661、US2006008754，中国药物化学杂志2003；13：28]

此工艺的缺点是由结构式IX化合物制备结构式V III化合物时，肼解需要较剧烈的条件，易致恶唑环分解，致使产品利奈唑胺不易提纯，收率低。

世界专利WO9737980(CN97193658.7)(G为氢)、WO2010031769(G为烯丙基、取代烯丙基或季碳烷基)和WO2010084514(G为苄基或取代苄基)揭示的工艺是另一种合成利奈唑胺的非迭氮工艺，将其归钠为胺代工艺，如图3所示。

此工艺是将结构式VI化合物进行氨解或与伯胺发生取代反应，再脱烷基得到结构式VIII化合物。此工艺的缺点是氨解或胺代时，容易发生二次胺代，甚至三次胺代，难以去除，影响质量。

世界专利WO9924393(CN98810019.3)、WO2002085849、Org.Proce.Res Dev2003；7：533、华西药学杂志2007；22：179等还报道了一种非迭氮工艺，该工艺是将结构式III化合物与S-二乙酰卤丙醇胺(结构式XI化合物)直接反应得到利奈唑胺，简称二乙酰卤丙醇胺工艺，如图04所示。

由于S-二乙酰卤丙醇胺需由下列工艺制备(图5)，并且S-卤丙醇胺(结构式XV化合物)难结晶，收率低，影响整个工艺成本，不适合工业生产。

2007年辉瑞公司对上述工艺进行了改进，又报道了一条合成利奈唑胺的工艺路线(WO2007116284、CN200780012580.4)，简称亚胺醇工艺，如图6所示。

此工艺存在以下缺点：

1、制备结构式XVI化合物时，反应时间需20多小时，太长，不利于提高生产。另外需向反应液(甲基叔丁基醚为溶剂)加入正庚烷、异辛烷等结晶溶剂后，结构式XVI化合物才能结晶析出。由于混合溶剂回收比单一溶剂难，生产成本相对较高。并且正庚烷、异辛烷、甲基叔丁基醚均易燃易爆，生产安全风险也大。

2、在分离结构式XVII化合物时，采用向反应液(二氯甲烷为溶剂)加甲醇或异丙醇反复浓缩结晶方式。不仅操作烦琐，而且甲醇与二氯甲烷或异丙醇与二氯甲烷比例、数量均易受生产条件(如温度、压力及浓缩时间)的影响，难以稳定一致，导致结构式XVII化合物的结晶收率和质量难以稳定，不符合药品质量保证要求。另外，采用混合溶剂结晶，溶剂分离回收也困难，生产不经济。

3、结构式XVII化合物水解时会副产氯苯甲醛或溴苯甲醛或2，4-二氯苯甲醛或2，6-二氯苯甲醛或对硝基苯甲醛等。这些醛，均为固体醛，回收提纯需要重结晶，成本高，收率低。

4、制备终产品利奈唑胺时采用二氯甲烷为反应溶剂，乙酸乙酯为结晶溶剂。由于二氯甲烷属于II类溶剂，毒性较大，产品安全风险大。另外，由于溶剂残留量受到严格控制，生产成本相对较高。

因此，迫切需要一种安全、实用、低成本的制备利奈唑胺的工艺。