[发明专利]一种双功能抗血小板聚集药物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种抗血小板药物及其在预防和治疗动脉血栓性疾病中的应用。

背景技术

随着生活水平的提高，中风、冠心病等动脉血栓性疾病已成为威胁我国和发达国家人民健康的头号杀手。研究显示， 血小板异常激活引起的血管内血栓形成是动脉血栓性疾病冠心病和中风的病理基础，故抑制血小板激活的抗血小板药成为预防与治疗这类疾病的主要手段。有关研究表明了抗血小板药对冠心病和中风的疗效是肯定的，但实践显示，冠心病和中风的治疗效果仍未尽如人意。目前临床上广泛应用的抗血小板药包括有环氧化酶抑制剂，如阿司匹林，噻吩吡啶类P2Y₁₂受体拮抗剂，如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷（prasugrel）、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。但上述药物或具有胃肠道毒性，或具有出血倾向等副作用，且在临床应用中有耐受和抵抗现象，故，上述存在的缺陷局限了它们的应用。更重要的是，这些药物都是通过单一的机制抑制血小板激活，因此具有对抗单一的血小板激动剂的局限性。临床上多把不同作用机制的抗血小板药二联或三联应用，用于达到增加疗效、降低副作用的临床效果。综上, 对心脑血管血栓性疾病的防治显得十分重要。迄今为止，尚无有关同时具有P2Y₁₂受体拮抗和磷酸二酯酶抑制双重功能的药物报道。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的缺陷，提供一种具有双功能抗血小板药物，具体涉及一种双功能抗血小板聚集药物及其用途。本发明的抗血小板药物同时具有P2Y₁₂受体拮抗和磷酸二酯酶抑制双重活性。

具体而言，本发明的双功能抗血小板聚集药物（简称BF061），其具有式（Ⅰ）的结构，其化学式为：C₂₀H₂₅N₅O₄S，分子量为：431.51

（Ⅰ）

本发明的式（Ⅰ）化合物BF061进行了体外体内试验，结果表明，本发明的式（Ⅰ）化合物BF061同时具有P2Y₁₂受体拮抗和磷酸二酯酶抑制双重活性；本发明的BF061对于多种激动剂诱导的血小板聚集具有良好的抑制效果；小鼠体内动脉血栓模型实验结果表明该BF061具有显著的与氯吡格雷相似的抗血栓活性，而出血副作用不明显。

（1）对BF061的抗磷酸二酯酶活性进行研究，结果表明：BF061 10μM对血小板磷酸二酯酶活性的抑制率为6.7 ± 1.2％，30μM对磷酸二酯酶活性的抑制率为24.9 ± 0.8％，100μM对磷酸二酯酶活性的抑制率为53.3 ± 2.0％，明显高于3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，非特异性磷酸二酯酶抑制剂) 100 μM对磷酸二酯酶活性的抑制率 33.3 ± 3.3％。与之相比，坎格雷洛（Cangrelor，新一代P2Y12受体拮抗剂）100 nM对磷酸二酯酶活性无抑制效果（如表1所示）。

（2）对BF061的P2Y₁₂受体拮抗作用进行研究，结果表明：BF061 30 μM时将P2Y₁₂受体与其配体ADP之间的结合力由76.7 ± 1.3 pN降至51 .2 ± 1.4 pN，与坎格雷洛100nM时的拮抗作用相似，坎格雷洛100 nM时将P2Y₁₂受体与其配体ADP之间的结合力由74.9 ± 0.7 pN降至44.6 ± 0.9 pN。与之相比，MRS2179（P2Y₁受体拮抗剂）在300 nM时则对P2Y12受体与其配体ADP之间的结合力无明显影响，其结合力仅由82.6 ± 1.5 pN变为84.1 ± 1.4 pN（如表2所示）。

（3）对BF061对ADP诱导的人血小板聚集的抑制效果进行研究，结果表明：BF061浓度依赖性抑制ADP 10uM诱导的人血小板聚集，其IC50为3.2 ±1.5 μM。(如表3所示)。

（4）对BF061 10μM对其他多种激动剂诱导的人血小板聚集的抑制效果进行研究，结果表明：10μM时BF061可完全抑制U46619 1μM,花生四烯酸 0.5mM诱导的血小板聚集，对胶原2μM诱导的血小板聚集的抑制率为90％（如表4所示）。