[发明专利]含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素因其抗菌谱广、抗菌活性强并对β-内酰胺酶稳定而备受关注。已应用于临床的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南以及多尼培南。

PZ-601是由日本住友制药株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，具有巯基噻唑结构，抗菌谱和抗菌活性与前期的抗生素相比得到了很大提高，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)等具有较好的抗菌活性，PZ-601的其结构式如下：

近年来，由于抗生素临床应用过多，导致细菌耐药性的不断增加，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)作为院内和社区获得性感染的主要病原菌，已经在全世界范围内流行，而且临床耐药性越来越严重。另外，目前上市碳青霉烯类抗生素的半衰期比较短，在人体内的半衰期大多数在1h左右，已不能满足临床需要。本发明人在PZ-601结构的基础上进行修饰，得到了抗菌谱更广，抗菌活性更强，稳定性更高，半衰期更长，尤其是对阳性菌具有很强活性的一类碳青霉烯化合物。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保护基；

R²代表1～5个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、被卤素原子取代的C_1-6烷氧基、被1～3个相同或不同的选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的C_1-6烷基；

R³代表氢原子或C_1-6烷基；

X代表O原子，S原子或NH；

Y代表N原子或CH；以及

A代表单键或含有1～6个碳原子的亚烃基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，

所述的R⁶代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²代表1～5个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基、C_1-4烷基胺基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被1～2个相同或不同的选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的C_1-4烷基；

R³代表氢原子或甲基；

X代表O原子，S原子或NH；

Y代表N原子或CH；以及

A代表单键或含有1～4个碳原子的亚烃基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，

所述的R⁶代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；