[发明专利]白介素-17F抗体及其它IL-17F信号传递拮抗剂和它们的用途

说明书

本申请是申请日为2006年2月14日的中国专利申请200680012523.1“白介素-17F抗体及其它IL-17F信号传递拮抗剂和它们的用途”的分案申请。

相关申请

本申请要求2005年2月14日提交的美国临时专利申请号60/653,260和2005年4月1日提交的美国临时专利申请号60/667,492的优先权，两者在这里整体引作参考。

技术领域

本发明涉及抗体，例如，完整抗体及其抗原结合片段，及其它IL-17F信号传递拮抗剂，例如，可溶的IL-17F受体，其干扰白介素-17F(IL-17F)信号传递，更具体地，涉及人IL-17F和它们在调节IL-17F相关活性中的应用。本文公开的抗体和相关的IL-17F分子可以用于诊断、预后、监测、预防、和/或治疗IL-17F相关病症，例如，炎性病症(例如，自身免疫病(例如，关节炎(包括类风湿关节炎)，银屑病，系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化)，呼吸系统疾病(例如，COPD，囊性纤维化，哮喘，变态反应)，移植排斥(包括实体器官移植排斥)和炎性肠疾病或病症(IBD，例如，溃疡性结肠炎，克隆氏病))。

背景技术

细胞因子是具有参与免疫和炎症反应的多效活性的分泌型可溶蛋白，例如，细胞因子可以造成靶细胞的分化、募集或其它生理反应，例如，分泌炎症的特征蛋白。细胞因子结合特定的细胞表面受体，这会触发信号转导途径，导致细胞激活、增殖和分化。从鼠杂交瘤分离和克隆了一种这样的细胞因子，即白介素-17(IL-17)，它最初称作CTLA-8，并证实它与T淋巴亲嗜性猿猴疱疹病毒的开放读码框13具有同源性(Rouvier等(1993)J.Immunol.150：5445-56；Yao等(1996)Gene168：223-25；Golstein等，公开的国际专利申请号WO95/01826)。此后，已经鉴别出5种相关的细胞因子，它们与IL-17具有20-50％同源性(参见Moseley等(2003)Cytokine&Growth Factor Reviews14：155-74)。为了将IL-17标记为IL-17细胞因子家族的已知成员，已经将它命名为IL-17A(Moseley，同上)；已经将其它成员命名为IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F。IL-17细胞因子家族成员具有保守的半胱氨酸残基。感兴趣的是IL-17A，尤其是IL-17F，它们具有50％同一性；这两种细胞因子由IL-23诱导，由T细胞共表达，且被视作T细胞-介导的自身免疫病的潜在靶。类似于IL-17A，IL-17F中的保守半胱氨酸残基表现出存在于骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-β(TGF-β)，神经生长因子(NGF)和血小板衍生因子BB(PDGF-BB)中的经典半胱氨酸结基序的特征(Hymowitz等(2001)EMBO J.20：5332-41；McDonald等(1993)Cell 73：421-24)。

IL-17F是一种17kD分泌型蛋白，它克隆自激活的人PBMC文库(SST)(美国专利号6,043,344和6,074,849)。它形成30-35kD二硫键连接的同二聚体(Hymowitz，同上)，且类似于IL-17A，主要由激活的T细胞表达(Moseley，同上)。但是，还已经证实了激活的单核细胞、激活的嗜碱粒细胞和肥大细胞会表达IL-17F(Kawaguchi等(2002)J.Immunol.167：4430-35)。IL-17F诱导巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞表达许多细胞因子和趋化因子(Moseley，同上)。