[发明专利]头孢丙烯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢丙烯的制备方法，属于药物抗生素领域。

背景技术

头孢丙烯(Cefprozil)，化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类光谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。

关于头孢丙烯的合成，按起始原料划分主要分为GCLE和7-ACA两条路线。其中US4694079，US2004132992和CN1694888均报道了以GCLE为起始原料的合成路线，如下：

以GCLE为原料合成头孢丙烯存在合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点，收率只有65％。

CN101058584报道了以7-ACA合成头孢丙烯关键中间体7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，该工艺用廉价易得7-ACA替代了货源紧缺的GCLE，具有原材料成本较低，工艺路线简单易行等优点，但是收率较低，7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的重量收率(以7-ACA计)仅为0.38～0.4，并且未交代后续的合成头孢丙烯的工作，路线如下：

中国医药工业杂志，2004，35(7)，388～390报道了一条以GCLH为起始原料合成头孢丙烯的方法，同GCLE路线一样，该工艺同样存在起始原料不易得，合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点，总收率只有16.4％，路线如下：

综上所述，开发出一条原料易得、简单易行、条件温和、适应大生产需要的工艺成为广大医药工作者的共同希望。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常经济、适合工业化生产合成头孢丙烯的工艺方法。该工艺以市售的7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸为起始原料，7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸与对羟邓钾盐和特戊酰氯形成的混酐进行酰化反应，水解后精制得到头孢丙烯。

本发明反应路线如下：

如上所述的混酐反应中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

如上所述的酰化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；所用的调节pH值的酸为盐酸、硫酸、甲酸和醋酸等有机酸或无机酸中的一种或两种；所用的调节pH值的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三甲胺、氨水、环己胺、二环己胺、苯胺、苯甲胺、吡啶、哌啶等有机碱或无机碱中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

如上所述的水解反应温度为-20～80℃，优选0～60℃。

具体实施方式

实施例1