[发明专利]一种伊维菌素混合胶束注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有伊维菌素的注射剂，特别地，本发明涉及一种含伊维菌素的混合胶束注射剂，属于医药制剂领域。

背景技术

伊维菌素（Ivermectin）是由阿维链霉菌（streptomyces avermitilis）发酵产生的半合成大环内酯类多组分抗生素，其在水中几乎不溶。伊维菌素是一种新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。杀虫机理是药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对Clˉ的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放量增加，以及打开谷氨酸控制的Clˉ通道，增强神经膜对Clˉ的通透性，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制，虫体麻痹、死亡。吸虫和绦虫神经肌肉细胞中缺乏与本类药物发生特异性结合的位点，不利用GABA作为外周神经递质，因此这类药物对吸虫与绦虫无驱虫作用。

目前，伊维菌素的生产工艺已经被多家企业引进并投产，开发出多种品牌和剂型，有口服液、胶囊剂、糊剂、注射液、乳剂、喷剂、预混剂、浇泼剂、片剂、缓释巨丸剂、粉剂等。其中，口服制剂，一般通过饮水或拌料给药，该方法存在动物摄药不均、对放牧动物应用不便等缺点。

由于伊维菌素的脂溶性较强，水中溶解度很低，因此制备注射液的现有技术一般是添加增溶剂吐温-80或使用丙二醇等有机溶剂来提高药物的溶解度。但是，伊维菌素注射液中含有的不同佐剂会影响药物的作用，如绵羊内服含吐温-80做增溶剂的制剂，伊维菌素用量达4000μg／kg时，仍很安全，但若以丙二醇做佐剂时则使绵羊持续3天出现共济失调和血红蛋白尿。美国含吐温-80做佐剂的依维菌素注射剂是马属动物专用商品制剂，但不能用于犬，否则亦极不安全。还有，含甘油缩甲醛和丙二醇的国产伊维菌素注射剂，仅适用于牛、羊、猪和驯鹿，用于其他动物，特别是犬和马时易引起严重局部反应，同时又由于本品无特效解毒药，大大限制了伊维菌素注射液的使用。

由此可见，发明一种不仅能够降低其毒副反应，而且还可以通用于所有动物，尤其是犬的伊维菌素注射制剂是十分必要和迫切的。

胆盐/磷脂混合胶束系统(Bile salt/phosphatidylcholine mixed micelles systems，BS/PC–MMS) 是表面活性剂磷脂与胆盐相互间复配形成的混合胶束体系，用于难溶性药物增溶有较好效果，已成功用于脂溶性维生素类、紫杉醇、地西泮、劳拉西泮等药物的增溶。专利文献US4158707A、CN1064365C和CN101596160A均公开了用于难溶性药物的胆盐/磷脂混合胶束的水性制剂。

虽然，伊维菌素也属于难溶性药物，由于现有技术中对于伊维菌素注射制剂要求很高，制剂中存在的非天然的增溶成分均可能引起动物的不良反应，理论上胆盐/磷脂混合胶束系统中所含有的磷脂/胆盐等物质，均可影响伊维菌素的作用，甚至造成牛、羊、猪、驯鹿，特别是犬和马的严重局部反应，因此，本领域技术人员从未想过采用混合胶束的方式来制备伊维菌素的注射制剂，现有技术中也未有记载。

发明内容

本发明人通过创造性的研究，选用特定成分和配比的磷脂/胆盐所制备得到的本发明产品适用于牛、羊、猪、犬和马等多种家畜，不仅没有产生副作用，而且取得了预料不到的结果，获得极好的抗寄生虫效果。

进一步地，由于不同的药物有不同的理化性质和作用机理，磷脂/胆盐胶束的处方和工艺并不适用于所有的药物。对于伊维菌素这一特定的药物来说，必须针对其理化性质筛选使用特定的处方和制备工艺，这是需要本领域技术人员付出创造性劳动才能实现的结果。

本发明要解决的问题就是提供一种安全有效的伊维菌素混合胶束注射剂及其制备方法。本发明人通过研究发现，采用一定的比例和成分的磷脂和胆盐的组合制备的伊维菌素混合胶束注射剂，具有预料不到技术效果，不仅能够大大提高伊维菌素在在水溶液中的溶解度，而且适用于多种家畜。

本发明的目的之一是提供一种以伊维菌素作为活性成分的、用于家畜驱杀寄生虫、在正常使用条件下不会发生中毒的注射剂。

本发明的目的之一是提供一种以伊维菌素作为活性成分的混合胶束注射剂的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：