[发明专利]丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明提供了一种丙戊酸钠新晶型，属药物领域。

背景技术

丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下：

丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C₈H₁₅NaO₂，分子量为166.2，为白色无臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗，可制备成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂：100mg、200mg，糖浆剂：5ml：200mg、500mg。丙戊酸钠可静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容，等，丙戊酸钠注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。

丙戊酸钠冻干制剂是常用的注射用制剂形式，已上市的注射用丙戊酸钠在冻干过程中，能耗较大，且制备的丙戊酸钠粉针剂存在以下缺陷：外观成型不好，复溶性较差(通常在120秒内才能完全溶解)，含水量偏大，稳定性不好，内毒素含量偏高。其中，复溶性差，即药物溶解缓慢或溶解不完全，容易引发血管阻塞、供血不足、静脉炎、血栓、局部组织坏死等疾病，同时也容易造成病人注射时疼痛，某些症状在突发时期用药达不到治疗所需要的药物浓度，难以实现预期的治疗效果，缺乏明确的限度值来对产品的溶解性指标进行控制；产品含水量偏大，市售品干燥失重限度为不得过3.0％，冻干产品水分过高，产品在运输、储藏过程中越不稳定，并且会造成最终产品干燥失重值偏大，影响产品质量稳定性，从而引发患者用药安全问题；市售产品内毒素指标控制不严格，每1毫克丙戊酸钠中内毒素的量小于0.3EU，内毒素的含量偏高，这大大增加了临床用药时发生热原反应的风险。

因此，急需一种复溶性良好，含水量及内毒素含量低的丙戊酸钠新产品。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种丙戊酸钠新晶型，本发明的另一技术方案是提供了该丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备方法及含有该丙戊酸钠晶型Ⅲ的药物组合物。

本发明提供了一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。

结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。

其差示扫描量热吸热峰分别在91.73℃±3℃、142.19℃±3℃、237.29℃±3℃。

该晶型加入注射用水4ml，振摇，溶解时间小于60秒。

本发明还提供了该丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备方法，它包括如下步骤：

a、配液：取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0.1％w/v的活性炭充分搅拌，过滤去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml-300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至7.8～8.3，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；

b、冷冻干燥：快速冷冻至-40℃，恒温2～4小时，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时；升温至-10℃，恒温4～6小时；升温至0℃，恒温6～8小时；升温至35℃，恒温4～6小时，即得丙戊酸钠晶型Ⅲ。

进一步地，b步骤的具体操作如下：快速冷冻至-40℃，恒温3小时后，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；升温至35℃，恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型Ⅲ。

进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：133mg/ml～224mg/ml。

更进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：200mg/ml。

本发明还提供了一种药物组合物，它是含有所述的丙戊酸钠晶型Ⅲ。

其中，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。

其中，所述的注射制剂是冻干粉针剂。

其中，所述的冻干粉针剂是由丙戊酸钠溶解于水后，制备而成的冻干制剂，其中预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为：112mg/ml-300mg/ml。

进一步优选地，预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为：133mg/ml～224mg/ml。

其中，所述的冻干粉针剂每1mg丙戊酸钠中内毒素的量小于0.017EU。

其中，所述的冻干粉针剂在105℃干燥至恒重，减失重量不超过2.0％。