[发明专利]八肽胆囊收缩素在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及八肽胆囊收缩素的用途，尤其是八肽胆囊收缩素在制药中的应用。

背景技术

胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK，PZ）是从猪小肠提取物中分离出来的、由33个氨基酸组成的多肽，于1928年、1943年被提纯。

CCK是一种广泛存在于胃肠道和中枢神经系统的脑肠肽，通过与靶细胞膜上的特异性受体结合而发挥细胞调节作用。1980年Sankaran等在胰腺腺胞中发现了CCK1R，同年在脑中又发现了一种药理学性质完全不同的CCK2R。CCKR是细胞膜上的一类糖蛋白，属于G蛋白偶联超家族。不同结构类型的CCKR组织分布不同，介导不同的细胞效应。CCK1R主要分布在外周组织，但也有部分中枢神经组织分布；CCK2R主要存在于中枢神经系统，但也有部分外周组织分布。

CCK与其受体结合后发挥多种生理功能，如在胃肠道的主要生理作用是刺激胰酶分泌与合成，增强胰碳酸氢盐分泌和胃排空，刺激胆囊收缩与奥狄氏括约肌松弛，还可兴奋肝胆汁分泌，调节小肠、结肠运动等多方面功能。在中枢神经系统发挥神经递质的作用，参与了痛觉感受、食欲调节、记忆等生理过程，亦有调节垂体激素释放的作用，与惊恐、焦虑、癫痫等病理表现有关；同时，CCK还具有控制中枢呼吸节律及调节心血管紧张的作用。

用胰蛋白酶消化33肽的CCK，可使其羧基端8个氨基酸解裂出来，称为八肽胆囊收缩素（CCK－8），CCK－8具有整个CCK分子的全部活性，是胆囊收缩素-促胰酶素分子的最小活性片段。在CCK分子羧基端第7位的酪氨酸是硫酸盐化的，其上的硫酸酯基团的存在为发挥其生物活性所必需。

CCK-8的氨基酸序列为H-Asp-Tyr(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂，分子式为C₄₉H₆₂N₁₀O₁₆S₃，分子量为1143.27。已知可以用作胆囊收缩诊断试剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种八肽胆囊收缩素的新用途，即八肽胆囊收缩素在制药中的新应用。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种八肽胆囊收缩素在制备治疗或预防内毒素血症的药物中的应用。

八肽胆囊收缩素在制备治疗或预防内毒素休克的药中的应用。

八肽胆囊收缩素在制备治疗或预防脓毒血症的药中的应用。

八肽胆囊收缩素在制备治疗或预防多器官功能障碍综合征的药物中的应用。

八肽胆囊收缩素在制备治疗或预防全身性炎症反应综合征的药物中的应用。

为了更好地理解本发明的实质，下面将用八肽胆囊收缩素的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。

内毒素是指革兰氏阴性细菌细胞壁的主要活性成分脂多糖（LPS）。内毒素血症是由于血中或病灶内革兰氏细菌死亡，释放出大量脂多糖（LPS）入血而引起的一种病理生理过程，临床多见于严重创伤、感染、应激以及网状内皮系统功能障碍等。在此过程中，LPS可诱导炎性细胞产生多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等，这些细胞因子可再度激活炎症细胞，释放更多的促炎因子，导致全身性炎症反应综合征（SIRS）。如果短时间内大量LPS入血或血液中LPS不被及时清除，内毒素血症则会引起微循环障碍，最终形成内毒素休克。体循环和肺循环血流动力学紊乱是形成内毒素休克时主要的血流动力学变化。在此过程中，体循环血流动力学紊乱主要表现为平均动脉压（MAP）进行性下降，重要器官如肝、肾等血流灌注不足；肺循环血流动力学紊乱主要表现为肺动脉压（PAP）早期升高晚期下降，上述血流动力学紊乱可最终形成多器官功能障碍综合征(MODS)。内毒素血症和内毒素休克均为临床的危重病症，死亡率极高，目前人类尚未找到有效的治疗方法。

一、CCK-8对内毒素血症肺脏炎症反应的影响

1、CCK-8改善内毒素血症大鼠肺脏形态学变化