[发明专利]合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法

权利要求书

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法：

其特征在于将式(VI)的化合物：

在有机溶剂中经过硫醇的作用形成式(VII)的硫代半缩醛：

其中R表示取代或未取代的、任选被全氟代的直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基，或基团CH₂CO₂Et，

将其进行环化反应，得到式(VIII)的化合物：

其中R如上文所定义，

将式(VIII)的化合物进行还原反应得到式(I)的伊伐布雷定，后者可以任选地转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在形成式(VII)的硫代半缩醛的反应中所用的有机溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于与式(VI)的化合物反应的硫醇为苯硫酚。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于在式(VII)化合物形成式(VIII)化合物的环化反应中所用的溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物形成式(VIII)化合物的环化反应在选自乙酸酐、三氟乙酸酐和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的试剂存在下进行。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物形成式(VIII)化合物的环化反应在三氟乙酸酐存在下进行。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物形成式(VIII)化合物的环化反应在三氟乙酸酐和路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸选自BF₃.OEt₂、Sc(OTf)₃和Yb(OTf)₃。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物形成式(VIII)化合物的环化反应在三氟乙酸酐和BF₃.OEt₂存在下进行。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的合成方法，其特征在于还原式(VIII)化合物的反应在乙醇中在兰尼镍存在下或在四氢呋喃中在碘化钐(II)存在下进行。

10.式(VI)的化合物：

11.式(VII)的化合物：

其中R表示取代或未取代的、任选被全氟代的直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基，或基团CH₂CO₂Et。

12.式(VIII)的化合物：

其中R如权利要求11所定义。