[发明专利]N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形

说明书

本申请是2005年9月26日提交的题为“N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形”的中国专利申请号200580032650.3的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明涉及药物和化学领域。更具体地，本发明涉及N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲、其酒石酸盐和多晶型物以及它们的合成与用途。

相关技术说明

WO 01/66521描述了N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲和羧酸酰胺，其组成了一类能有效抑制包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体在内的单胺受体活性的新化合物。WO 01/66521。可应用这类化合物的疾病状态的实例包括，但不限于神经精神疾病，如精神分裂症和相关的特发性精神病，抑郁，焦虑，睡眠障碍，食欲障碍，情感障碍，如重症抑郁、双相性精神障碍、具有精神病特征的抑郁以及图雷特氏综合征。其它有益的治疗可以是治疗药物诱导的精神病和帕金森氏病的副作用以及神经退行性病症继发的精神病，该神经退行性病症例如阿耳茨海默病或亨延顿舞蹈病，高血压，偏头痛，血管痉挛，局部缺血以及对多种血栓形成性疾病状态的初始治疗(primary treatment)和二级预防(secondary prevention)，该血栓形成疾病状态包括心肌梗塞、血栓性卒中或缺血性卒中、特发性和血栓性血小板减少性紫癜和外周血管疾病。

发明概述

本文公开的一实施方案包括制备式I化合物的方法：

该方法包括将式II的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺

与式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯反应

在某些实施方案中，对于每当量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异氰酸酯，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。某些实施方案还包括反应后分离式I化合物。在某些实施方案中，所述分离包括反应后加入成盐酸，采用去除溶剂、沉淀、或即去除溶剂又进行沉淀来分离所形成的盐，将所分离的盐加入含有有机溶剂相和碱性水相的两相体系中，以及从该有机溶剂相中得到式I化合物。在某些实施方案中，该成盐酸选自如下的一种或多种酸：无机酸、单羧酸或二羧酸和磺酸。在某些实施方案中，该水相的pH大于8.5。在一实施方案中，通过加入碱金属氢氧化物的水溶液得到该pH。在某些实施方案中，在惰性有机溶剂存在下进行该反应。在某些实施方案中，所述溶剂选自如下的一种或多种：脂族醚、脂族羧酸的酯、醇、内酯、卤代烃和脂族C₃-C₈酮。在某些实施方案中，该反应在约-30℃至约-60℃下进行。

本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，采用差示扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率测定的该晶形的熔点约为124℃。

本文公开的另一实施方案包括N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：约约约约约约和约在一实施方案中，该晶形显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约

本文公开的另一实施方案包括制备上述晶形的方法，该方法包括将式I化合物的盐溶于水中：

向该盐的水溶液中加入一定量的足以溶解式I化合物的有机非质子溶剂；

通过加入碱将该盐的水溶液的pH值调到至少约8.5；

除去部分有机非质子溶剂；

将剩余的有机非质子溶剂冷却到低于15℃；以及

分离所形成的任何沉淀。

在某些实施方案中，式I化合物的盐是半酒石酸盐。某些实施方案还包括用有机溶剂萃取所述水溶液并在除去部分该有机溶剂之前收集所有的有机相。在一实施方案中，该有机溶剂选自如下的一种或多种：烃、卤代烃、脂族羧酸的酯、醇、内酯、醚和脂族C₄-C₈酮。

本文公开的另一实施方案包括由下述方法产生的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，该方法包括将式I化合物的半酒石酸盐溶于水中：