[发明专利]C19-二萜生物碱及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及用途

说明书

技术领域：

本发明涉及具有药用价值的C₁₉-二萜生物碱N-去乙基乌头宁碱、北乌宁碱、N-去乙基次乌宁碱和异德尔宁碱及其同系物。它们分自附子中或以乌头碱为原料，半合成制备。

本发明还涉及两种C₁₉-二萜生物碱中乌宁碱和次乌宁碱。它们以分自植物乌头中的乌头碱为原料，由半合成制备而成。

同时，公开了上述化合物的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。本发明属于天然药物有效成分提取与制备技术领域。

背景技术：

中药附子为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)的子根的加工品。具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪，温经止痛功能。用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳萎，宫寒，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛(中国药典，2000年版一部，第150页)。在我国附子资源丰富，分布较广，作为著名中药广泛用于临床。

研究发现附子中的强心成分有消旋去甲乌乌碱(dl-demethylcoclaurine)(T.Kosuge et al，Chem.Pharm.Bull，1976，24：176-178)、氯化甲基多巴胺(coryneine chloride)(C.Lammp，Plata Medica，1979，35：150-)、猪毛菜定碱(salsoline)(陈迪华等，药学学报，1982，17：792-794)、尿嘧啶(uracil)(韩公羽等，天然产物研究与开发，1997，9(3)：30-34)和附子苷(fuzinoside)(徐东銘等，中草药，2004，35：964-966；中国发明专利，2006年，CN100386338C)。但是，尚无报告从附子中分出的二萜生物碱化合物具有强心作用。近年来，我们采用强心活性追踪的方法，研究发现，从附子中分出具有显著的强心和抗心衰作用的化合物C₁₉-二萜生物碱N-去乙基乌头宁碱、北乌宁、N-去乙基次乌宁碱、异德尔宁碱、中乌宁碱和次乌宁碱。但是，由于附子中这些生物碱含量较低，我们又研究了以新疆产乌头中含量较高的乌头碱为原料，半合成制备N-去乙基次乌宁碱、中乌宁碱和次乌宁碱的方法。

发明内容：

本发明提供了一种具有药用价值C₁₉-二萜生物碱N-去乙基乌头宁碱、北乌宁、N-去乙基次乌宁碱和异德尔宁碱及其同系物。

本发明还提供了从附子和乌头中提取上述物质的方法。

本发明也提供了以乌头碱为原料，制备N-去乙基乌头宁碱、中乌宁碱和次乌宁碱的方法，适于工业化生产。

本发明进一步提供了以上述化合物为活性成分的药物组合物，用于制备强心和抗心衰的药物。

本发明所述的化合物具有下述结构通式(I)：

其中R¹是氢，羟基或甲氧基；R²是氢或甲基；R³，R⁴和R⁵是氢或羟基。

本发明所述的具有强心和抗心衰作用的C₁₉-二萜生物碱化合物包括中乌宁碱和次乌宁碱。

本发明提供如下技术方法：

(1)从附子或乌头中提取分离N-去乙基乌头宁碱(XII)和异德尔宁碱(XIII)。

(2)以北乌亭为原料，经水解制备北乌宁(XIV)。

(3)以乌头碱为原料，经全乙酰化、N-去乙基化、N-甲基化和水解，制备中乌宁碱(II)。

(4)以乌头碱为原料，经氯代、消除、氢化，全乙酰化，N-去乙基化，N-甲基化和水解，制备次乌宁碱(III)。

(5)以乌头碱为原料，经氯代、消除、氢化，全乙酰化，N-去乙基化和水解，制备N-去乙基次乌宁碱(XV)。

本发明从附子或乌头中提取分离N-去乙基乌头宁碱和异德尔宁碱的方法，包括以下步骤：

(1)将附子或乌头粉碎后加水煎煮得提取液；

(2)提取液醇沉、过滤、滤液减压浓缩，得固体提取物；

(3)提取物用水溶解、碱化后，正丁醇萃取，回收溶剂，得正丁醇提取物；

(4)正丁醇提取物，经硅胶柱层析分离，不同比例氯仿-甲醇混合溶剂洗脱，得所需化合物。

本发明所用方法，简单易行，适于扩大规模，易于实现工业化生产目的。

本发明制备中乌宁碱的方法，包括以下步骤：