[发明专利]α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药理学和化学生物学领域，具体涉及α-倒捻子素作为Aβ聚集抑制剂在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。

背景技术

阿尔兹海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。

Aβ聚集沉积是阿尔兹海默氏病发展的重要病理进程。随着Aβ聚集沉积的进行，可形成具有极强神经毒作用的Aβ寡聚体，以及阿尔兹海默氏病的重要病理标志嗜银性老年斑。已有研究表明，注射聚集状态的Aβ可诱发小鼠等发生阿尔兹海默氏病样症状，而通过抑制Aβ的聚集沉积在临床前(细胞模型、动物模型)及临床治疗研究中表现出积极的抑制阿尔兹海默氏病患者的病情发展、改善病理症状、学习记忆能力等作用。因此，Aβ聚集沉积抑制剂一直被认为是治疗阿尔兹海默氏病的希望，开发此类抑制剂已成为阿尔兹海默氏病研究的重要方向。

α-倒捻子素(α-mangostin)是东南亚本土药山竹子(又称为倒捻子、凤果或莽吉柿)中的一种提取物，主要存在于山竹子果壳中，目前已可人工合成。α-倒捻子素的结构式如下：

已有报道α-倒捻子素在一定工作浓度下可与酸性鞘磷脂酶有抑制作用，与拓扑异构酶I和II也均有抑制作用，同时还是组胺H1受体的竞争性拮抗剂，临床上用以治疗组胺释放所致过敏性疾病。

目前尚未有将α-倒捻子素用于抑制Aβ聚集沉积并应用于制备阿尔兹海默氏病药物的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供了α-倒捻子素在医学上的一种新用途，即α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。

本发明中所述的α-倒捻子素可以是天然提取物，也可以是人工合成化学品。通过将α-倒捻子素与Aβ进行共同孵育，发现它可明显抑制Aβ的聚集沉积。在Aβ寡聚体形成之前或形成之后给予α-倒捻子素，都可使Aβ寡聚体的含量减少。通过在哺乳动物神经元细胞给予α-倒捻子素，发现α-倒捻子素具有神经保护作用，能有效对抗由Aβ寡聚体引起的神经毒作用，增强哺乳动物神经元细胞的正常生理功能，维持哺乳动物神经元细胞的正常细胞形态。实验结果表明，反映细胞功能的细胞膜通透性、线立体膜电位以及细胞核形态等指标都得到了相应的改善。通过将α-倒捻子素包含于一种递送给哺乳动物的适宜药物制剂中、给予患有阿尔兹海默氏病的哺乳动物，可明显改善哺乳动物的学习记忆能力，产生治疗阿尔兹海默氏病症作用。

在一个优选的实施方式中，α-倒捻子素治疗药物通过口服给药。α-倒捻子素用于人的剂量范围是50纳克/公斤体重(50ng/kg)至200微克/公斤体重(200μg/kg)。优选剂量范围是500纳克/公斤体重(500ng/kg)至50微克/公斤体重(50μg/kg)。参考本发明的公开，本领域技术人员会理解，适合人的本公开任何制剂剂量范围可参考以下公式：人的剂量≈鼠剂量/12。在低于组胺H1受体拮抗作用工作浓度(一般＞10^-6摩尔/升)情况下，α-倒捻子素表现出了抑制Aβ聚集沉积的特性，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的改善。

本发明的α-倒捻子素治疗药物还可以通过注射给药，包括皮下注射和静脉注射。

本发明的药物可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉针剂中的一种，还可以是缓、控释给药的适宜剂型。

α-倒捻子素在全新工作浓度下，表现出抑制Aβ聚集沉积的特性，同时还具有神经保护作用，能有效对抗由Aβ寡聚体引起的神经毒作用，增强哺乳动物神经元细胞的正常生理功能，维持哺乳动物神经元细胞的正常细胞形态，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的改善。为阿尔兹海默氏病的治疗提供了一种新途径。

本发明中描述阿尔兹海默氏病的术语，如Aβ、Aβ聚集沉积、Aβ寡聚体、神经保护作用、神经毒作用、改善学习记忆能力(逃避潜伏期和游泳距离)以及吸光度值、线性关系、正相关、统计学意义等等，都是科学界普遍应用的术语。因此，这些术语在本发明中作为普遍意义上的科学术语，并不以任何方式局限本发明范围。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。