[发明专利]N-单取代-a-羰基酰胺类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物及其制备方法。

背景技术

a-羰基酰胺类化合物的骨架存在于许多天然产物中，由于其独特的药物和生理活性，近年来越来越受到有机化学家和药物化学家们的关注。例如，胰凝乳蛋白酶中的有效成分 Bestatin 就含有这种骨架。而从琏霉菌中提取的 FK506 也含有a-羰基酰胺骨架，其作为一种新的免疫抑制剂在药物化学研究中占据着很重要的地位。1897年德国BASF公司生产的合成含有a-羰基酰胺结构的靛蓝(Isatin)问世，由于其独特的性质而倍受关注，并以纯度高、使用方便等优点而迅速普及。时至今日，靛蓝仍然作为一种重要的染料，被大量地应用于印染、医药和食品工业中。

另一方面，带有N-单取代的a-羰基酰胺类化合物在有机合成中也占有重要的地位，许多有生物活性的化合物中都带有这类骨架。组织蛋白酶 K (Cathepsin K) 是一种存在广泛的化合物，它的存在可使动物骨骼中的胶原质分解成粘多糖，阻碍骨骼的再生。由美国多个联合小组共同报道的抑制这种组织蛋白酶的化合物 PTH 就含有N-单取代-a-羰基酰胺的骨架。从链霉菌中提取出的化合物 Chloropeptin I 被证实对HIV-1病毒有抑制作用，该化合物也包含N-单取代-a-羰基酰胺的结构。

由此可见，发展一种能高效合成N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的方法，将具有重要的意义。此类化合物不仅自身具有潜在的生理活性，也是重要的有机合成中间体。

目前对N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的合成主要有以下几种方法，包括：

（一）从芳基酰氯与异腈出发，通过Ugi反应构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的骨架。

此类反应通常需要使用毒性较大的溶剂如苯等作为溶剂，或者需要苛刻的反应条件，反应产率不高。

（二）通过a-羰基苯乙酰氯或a-羰基苯乙酸与胺发生胺化反应得到相应的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。

这是比较常见的制备酰胺的方法，但是由于其原料来源不多，制备比较复杂，且反应产率不高，在应用时具有一定的局限性。

（三）使用SeO₂等氧化剂，将N-单取代酰胺类化合物a-位的亚甲基直接氧化成羰基；或利用光化学反应，使用试剂Rose Bengal(RB) 或 Tetraphenylporphen (TPP)，将亚甲基直接转化为羰基。

此类反应通常需要使用毒性较大的氧化剂，如SeO₂，且反应中需要当量或者过量的氧化剂，或者反应产率较低。

（四）通过过渡金属催化的羰基化反应构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物骨架。

此类反应通常需要使用过渡金属及磷配体，试剂昂贵，对环境不友好，一氧化碳气体的使用使反应具有一定的危险性，且反应产率不高。

（五）将N-单取代-a-羟基酰胺类化合物a-位的羟基通过官能团转化得到相应的羰基。

这类反应应用较广，但原料合成较难，往往伴随许多副反应的发生，反应产率较低。

（六）芳胺与末端炔烃在铜的催化下，通过发生串联的氧化胺化及羰基化反应，构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物骨架。

此类反应产率中等，但需要使用价格昂贵的末端炔烃。

综上所述，制备N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的方法有很多，但是这些反应存在不少问题,如需要经过比较冗长的合成步骤,对反应底物的局限性较大，反应产率较低，以及需使用昂贵、有毒的反应试剂或反应条件较为苛刻等等。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。

本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

其中：R₁ = H, p-Cl, p-OMe

R₂ = n-Bu, 

R₃ = o-Me, m-Me, p-Me, o-OMe, p-OMe, p-NO₂, p-Cl,p-Br, m-Cl。

根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

一种N-单取代-a-羰基苯乙酰胺类化合物结构式为：