[发明专利]β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法，具体来说，涉及(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸三水合物的制备方法。

背景技术

通式(I)所示化合物，即(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸三水合物是制药工业中抗生素生产的重要原料。中国发明专利申请CN101410398A公开了式(I)所示化合物的制备方法：在碱存在下，式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应，合成式(II)所示化合物。

将含有式(II)所示化合物的反应液进行萃取/食盐水洗涤/水洗涤，得到含有式(II)所示化合物的水饱和乙酸乙酯溶液。向含有式(II)所示化合物的水饱和乙酸乙酯溶液中加入钯碳催化剂，进行加氢脱保护反应，反应完毕后过滤除去钯碳，将含有式(I)所示化合物的反应液用酸调节pH/减压浓缩/加入活性炭搅拌/过滤/加入溶剂结晶。在上述制备方法中，中间体式(II)所示化合物的反应液需要进行萃取、食盐水洗涤、水洗涤等一系列后处理过程；得到的含有式(I)所示化合物的反应液同样需要用酸调节pH、减压浓缩、加入活性炭搅拌和过滤等一系列后处理过程，导致该制备方法步骤繁琐、成本增加、原料损耗增加和环境污染加剧，不利于制药行业的工业化生产和日益重视的环保要求。

发明内容

因此，本发明的目的是寻找一种操作简洁、环保且可大规模工业化制备式(I)所示化合物的方法。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一种式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(A)将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下于有机溶剂中反应生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗涤反应产物并分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层；

(B)向含有式(II)所示化合物的有机溶液中加入碱、催化剂和氢气进行反应后结晶生成式(I)所示化合物。

其中，R₁为酰基。

具体来说R₁可以为未取代或取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基；

优选地，取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基的取代基为脂肪烃基、脂环烃基、芳香基、杂环基、氨基、脂肪烃氧基、芳香氧基、被芳香基或杂环基取代的脂肪烃基或者被芳香基或杂环基取代的氨基；

进一步优选地，所述R₁选自具有1至6个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基；丙烯酰基；具有1至6个碳原子的烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基；具有1至5个碳原子的烷氧酰基，例如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、丁氧酰基和戊样酰基；丙烯氧基羰基；具有1至5个碳原子的烷氧磷酰基，例如二乙氧基磷酰基；苯酰基；苯磺酰基，例如对甲苯磺酰基；苯磷酰基；苯氧磷酰基，例如二苯氧磷酰基；苯基氨基酰基，N-苯基氨基甲酰基；呋喃甲酰基；噻唑基羰基；苯基乙酰基；苯基丙酰基；苄氧羰基；咪唑基乙酰基；

更优选地，R₁为二芳氧基磷酰基；

最优选地，R₁为二苯氧基磷酰基。

在所述步骤(A)中，所述碱可以为有机碱，例如三烷基胺，三甲基胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺和N，N-二异丙基乙基胺；二烷基胺，N，N-二异丙基胺；吡啶；吡啶环上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；喹啉；N-烷基吗啉；以及四甲基胍中的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基胺或四甲基胍；