[发明专利]一类含吡唑结构的磷脂酶A2抑制剂及用途

权利要求书

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐，

其中：

R1为：氢、-C_1-6烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、卤代烷基，R1可以为对位、邻位或间位取代，可以为单取代或双取代；

R2、R3为：甲基、乙基、丙基、异丙基；

R4为：氟、氯、溴；

n1、n2、n3为：1、2、3；

X＝O、S。

2.权利要求1所定义的通式I化合物，优选下列化合物：

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-苯基-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-溴苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(2-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

3.权利要求1所定义的通式I化合物，通过以下方法制备：

化合物II与草酸二乙酯在强碱性的醇溶液里反应，完毕后不经分离直接用酸中和后与水合肼作用生成化合物III，酸为有机酸如甲酸、乙酸或无机酸如盐酸、硫酸等，强碱可为醇钠、氢化钠等。化合物III在碱性条件下与二溴烷烃在有机溶剂中反应生成化合物IV，碱性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，二溴烷烃包括二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，3-二溴丙烷等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等。化合物IV与胺在碱性条件下的有机溶剂中以碘化钾作催化剂生成化合物V，碱性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等，胺为二甲胺，二乙胺等，催化剂为碘化钾，碘化钠等盐。化合物V在有机溶剂中被氢化铝锂等还原剂还原生成化合物VI，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VI先在有机溶剂中与叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等作用，再与卤代乙酸乙酯作用生成化合物VII，有机溶剂为叔丁醇，四氢呋喃等。化合物VII在有机溶剂中被氢化铝锂等还原剂还原生成化合物VIII，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VIII与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯在干燥的二氯甲烷中作用生成化合物IX。化合物X与尿素或硫脲在碱性条件下如醇钠的作用下于醇溶液中回流生成XI，醇可为甲醇或乙醇。化合物XI与对位取代的苄氯在碱性的有机溶剂中反应生成化合物XII，碱可为碳酸钾，氢氧化钾，有机溶剂为丙酮，乙腈等。化合物IX和化合物XII在碱性的作用下在有机溶剂中生成化合物I，碱为碳酸钾，碳酸钠等，有机溶剂为DMF，乙腈等。合成路线如下： 

其中，式中基团定义同权力要求1一致。

4.权利要求1-2所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗Lp-磷脂酶A₂相关疾病(如动脉粥状硬化)的药物方面的应用。 

5.一种药物组合物，含有权利要求1-2之一的通式I化合物，以及适当的载体或赋形剂。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。