[发明专利]核心2GLCNAC-T抑制剂

说明书

本申请是专利申请号为200680032400.4、国际申请日为2006年7月6日(国际申请号为PCT/GB2006/002500)、发明名称为“核心2GLCNAC-T抑制剂”的发明专利申请的分案申请。 

本发明涉及使用已知的或新的化合物作为药学活性物质抵抗可以通过调节(例如抑制)核心(Core)2GlcNAc-转移酶(EC 2.4.1.102)治疗的疾病。该酶也被称为UDP-GlcNAc：Galβ1，3GalNAc-R(N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)→N-乙酰半乳糖胺(GalNAc))β-1，6-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶(核心2β-1，6N-乙酰氨基转移酶，以下均称作核心2GlcNAc-T)。

核心2GlcNAc-T抑制剂尤其是本申请中的化合物已被应用于治疗与核心2GlcNAc-T有关的疾病尤其是相关组织中该酶活性与正常浓度相比有所提高的疾病，或者应用于有必要降低核心2GlcNAc-T活性的情况下，例如降低至正常值或以下。炎性疾病例如动脉粥样硬化和多发性硬化、糖尿病、癌症及癌转移都属一这种情况。

虽然大家都知道核心2GlcNAc-T抑制剂，但是并没有将其作为分离的活性物质应用于药物研发。WO0187548，Kuhns W.等.Glycoconjugate Journal 10381-394，Hindsgaul O.J Biol Chem.266(27)：17858-62(1991)和Toki D.等Biochem Biophys Res Commun.198(2)：417-23(1994)都公开了一些已知化合物的例子。

申请人的共同未决申请WO050609775(在这里以参考文献引用)公开了已知的和新的具有治疗作用的甾体糖苷类核心2GlcNAc-T抑制剂，讨论了这些抑制剂在治疗中的应用基础并公开了关于核心2GlcNAc-T参与许多疾病过程基础的已发表文献。其中没有公开式I的化合物。本申请公开了多个甾体糖苷类核心2GlcNAc-T抑制剂和这些化合物可用于治疗的附加条件。

本申请中公开的一些甾体糖苷已在一些数量有限的疾病模型中进行了检测。例如，在保护大鼠胃粘膜病变(JP2004-143126和Matsuda  H等Bioorg Med Chem Lett.24；13(6)：1101-6(2003))、小鼠耳部水肿检测抗炎活性(Kim SY等Arch Pharm Res.22(3)：313-6(1999))、防止衰老(WO9916786)和作为佐剂(Oda K等Biol Chem.381(1)：67-74(2000))的实验中。CN1243129和CN1237583公开了在癌症治疗中使用某些已公开的化合物和一些已应用于体外细胞毒性检测的化合物(例如Hernandez，J.C.Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(16)，4423-4429(2004)，Mimaki Y.等Natural Product Letters，14(5)，357-364(2000).，Hu K.Planta Medica，63(2)，161-165(1997)，Dong M.等Planta Med.67(9)：853-7(2001)，Nakamura O.等Phytochemistry.36(2)：463-7(1994)，Hu K.等Planta Med.62(6)：573-5(1996)，Hu K和Yao X.Anticancer Drugs.12(6)：541-7(2001)，Hu K和Yao X.PhytotherRes.17(6)：620-6(2003))，但是基于细胞的检测中的活性水平远低于目前公开的化合物抑制核心2GlcNAc-T活性的活性水平。上述出版物中没有公开某些甾体糖苷也可以作为核心2GlcNAc-T的抑制剂。

某些植物固醇化合物被作为饮食添加剂使用，它们可以阻止从肠道吸收胆固醇并最终降低血浆LDL胆固醇。但是这些化合物的使用剂量大致为每日数毫克并且人们并不知道它们是核心2GlcNAc-T的抑制剂。

第一方面，本发明提供了一种治疗涉及到核心2GlcNAc-T有害活性尤其是活性升高的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的病人治疗有效量的结构式I的核心2GlcNAc-T抑制剂。

其中：

R¹为H、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基或C_1-6烷氧基或C_1-6-烷氧基-C_1-6 烷基；