[发明专利]杂环羧酸衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列新的杂环羧酸衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

内皮素(endothelin，ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，属于角蝰毒素(sarafotoxin)家族，具有很强的缩血管作用。目前已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种。哺乳动物主要有两种ET受体：ET_A和ET_B，为G蛋白偶联受体，内皮素通过其发挥生理作用。ET_A受体绝大多数分布于血管平滑肌细胞，与ET1选择性结合，起到收缩血管和细胞增生作用；ET_B受体是非选择性的，与三种ET异构肽的亲和力相同，它主要分布于内皮细胞，通过诱导一氧化氮(NO)的释放起到血管舒张作用，但也有一小部分ET_B受体存在于某些平滑肌细胞，起到血管收缩作用。

ET具有广泛的生物学活性，使之与多种疾病如高血压、充血性心力衰竭、肾衰、肺动脉高压、转移性前列腺癌、脑血管痉挛等有关。阻断内皮素的产生或拮抗其与受体的结合，可以用于治疗上述疾病。研究认为，内皮素受体拮抗剂将会成为临床上用于治疗高血压、心衰、蛛网膜下腔出血、肿瘤、糖尿病、肾病及肾衰、哮喘等疾病的新型药物。

2007年6月15日，美国FDA批准了Gilead Science公司的肺动脉高压的治疗药物安贝生坦ambrisentan(商品名为Letairis)。Ambrisentan是一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的高选择性内皮素ETA受体拮抗剂，属于β-二苯基丙酸类，可强效抑制内皮素所致血管收缩。试验证实，本品生物利用度高，半衰期长，可实现1日1次给药，药效强，副作用少，药物相互作用小。

在两项备受关注的III期临床研究中，安贝生坦显示出比波生坦和西他生坦对肺动脉高压更具治疗潜力。安贝生坦的使用剂量为每日1次给药，这相对于每日需两次给药的波生坦来说要方便得多，且在药物相互作用方面也要比波生坦和西他生坦少得多。除此以外，最重要的是，在上述两项III期临床研究中，使用安贝生坦的患者并未出现肝脏转氨酶升高的现象，且在长期研究中，该现象的发生率也仅为2％左右。而就药物本身来说，拥有良好治疗效果、安全性数据、无重大药物相互作用发生及每日1次的给药方式等种种区别于现有治疗药物的优势均凸显出安贝生坦是内皮素受体拮抗剂中最好的一个。

就肺动脉高压的治疗来说，在国内，由于对肺动脉高压缺乏了解，诊断和治疗水平相对于国际市场偏低，导致该病的知晓率和检出率较低。曾在相当长的一段时间里，国内市场上 基本没有专门针对肺动脉高压的治疗药物，目前也仅停留在前列环素的水平，而国外市场的重点却已转移到给药方便、安全性良好的内皮素受体拮抗剂类药物上，而对于未来发展极有潜力的内皮素受体拮抗剂类药物，国内仍是空白。针对此种局面，国内亟需与最新的研究动态保持同步，开发出有价值的内皮素受体拮抗剂类药物。

本发明是在药物ambrisentan的结构基础上，通过对其构效关系的研究，进行一系列的结构改造，获得了具有强药理活性的可成药的内皮素受体拮抗剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的杂环羧酸类内皮素受体拮抗剂。

下述通式I所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

R₁代表是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子或生理可接受的有机铵离子、直链或支链的C₁-C₈烷基、苄基或C₃-C₈链烯基，它们是任选被取代的；

R₂代表CN、Bn、 

其中，R₃是氢原子、直链或支链的C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、苄基、C₃-C₈链烯基、C₃-C₈炔基或苯基或1到4个碳原子间隔的芳基或取代芳基，它们是任选被取代的；