[发明专利]预防HIV感染的嘧啶衍生物

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2004年2月4日；申请号：200480003460.4(PCT/EP2004/001011)；发明名称：同上。

发明领域

本发明涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本发明尤其涉及嘧啶衍生物在制备预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV(人类免疫缺陷病毒)感染，更尤其涉及预防通过阴道性交获得的HIV感染的药物中的用途。

背景技术

AIDS(获得性免疫缺陷综合征)是世界上第四大死亡原因，在非洲则是第一大死亡原因。对于AIDS仍没有有效的治疗方法和疫苗。

因此，为了能控制AIDS/HIV的流行，最重要的是预防HI病毒的传播。

性传播是HIV传播的流行方式。坚持和正确使用避孕套完全可以预防上述HIV的性传播。但是，尽管有加强的预防计划来增加避孕套的使用，但是避孕套还是没有得到系统使用，尤其是在第三世界国家，而这些国家正是AIDS/HIV流行感染的重灾区。尤其在发展中国家，男性不接受避孕套，不喜欢使用它们而女性常常缺乏确定何时、何地及如何进行性交的权力，所以通常不是处于确定强制使用避孕套的地位。

因此，替代避孕套使用来预防性传播感染，尤其是HIV，是十分重要的。

一个替代避孕套的有效方法是局部使用杀微生物剂。杀微生物剂是一种当其应用到传播发生的部位时能预防或者减少性传播感染的传播的化学实体。

已经对几类杀微生物剂预防HIV传播的作用进行了评价：具有去污剂-表面活性剂样作用模式的产物(例如壬苯醇醚-9)，但是所述产物可能造成对阴道上皮细胞的伤害；酸缓冲剂；乳酸杆菌；干扰HIV结合到靶细胞的带负电荷的天然或合成产物(例如硫酸化多糖)；HIV增殖抑制剂。

本发明涉及嘧啶衍生物在预防HIV感染、预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触的HIV感染传播中的用途。

本嘧啶化合物在HIV感染的恒温动物中显示出抑制HIV复制的活性。它们在抑制突变株的复制中的增强作用尤为突出，突变株即对已知药物耐药的株(单个耐药或者多重耐药HIV株)。

本发明化合物除了在感染HIV的恒温动物中有抑制HIV复制的活性外，还可以在感染HIV的恒温动物中预防HIV传播，尤其是通过性交和伴侣间有关的亲密接触感染HIV的人类。本化合物有预防的作用，因此能预防恒温动物被感染；它们还能够提供暴露后的保护，意即在性交和性伴侣间有关的亲密接触发生后使用本化合物，仍然能够预防HIV感染。而且，本化合物在有效治疗剂量时的免疫抑制活性极少或者没有。

在结构上与本化合物有关的化合物已经在现有技术中公开。

WO 99/50250和WO 00/27825公开具有抑制HIV复制特性的取代的氨基嘧啶。

WO 97/19065公开用作蛋白激酶抑制剂的取代的2-苯胺基嘧啶。

WO 00/62778涉及环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂。

WO 98/41512描述用作蛋白激酶抑制剂的取代的2-苯胺基嘧啶

US 5,691,364描述苯甲脒衍生物及它们作为抗凝剂的应用。

WO 00/78731描述作为KDR激酶或者FGFr激酶抑制剂的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物，其用于预防和治疗血管生成相关疾病。

发明内容

因此，本发明的一个方面涉及所述化合物在制备预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中该化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式有以下结构式

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH-      (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH-       (a-2)；

-N＝CH-N＝CH-        (a-3)；

-N＝CH-CH＝N-        (a-4)；

-N＝N-CH＝CH-        (a-5)；

-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH-      (b-1)；

-N＝CH-CH＝CH-       (b-2)；

-N＝CH-N＝CH-        (b-3)；

-N＝CH-CH＝N-        (b-4)；