[发明专利]具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及具有抗肿瘤活性的新单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途，属医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病，早在2000～3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，且发病率在世界范围内仍呈上升趋势，在肿瘤的术疗、放疗、化疗、生物治疗四大疗法中，化疗仍是主要的治疗方法，但众所周知，现有的化疗药物抗肿瘤活性有限，且毒副作用较大，病人耐受能力差，且价格昂贵。因此，通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展，已成为癌症化学预防研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。

番荔枝内酯是一类从番荔枝科植物中提取分离得到的天然化合物，番荔枝内酯类化合物具有广泛的生物活性，最典型的是杀虫和抗肿瘤细胞活性，研究显示番荔枝内酯在体内外具有强大的肿瘤细胞毒性，而且对多种肿瘤细胞都显示较好的生物活性，研究表明番荔枝内酯抗肿瘤活性的作用机理是通过阻断线立体NADH氧化还原酶，从而阻止呼吸链电子的传递，抑制肿瘤细胞ATP的生成，使肿瘤细胞因饥饿而死亡，其作用机制独特，不同于一般抗肿瘤药物的作用机制，被喻为“明日抗癌之星”。

番荔枝种子为番荔枝果肉食用后丢弃的废弃物，其中番荔枝内酯类化合物含量较高，为了充分的利用这种废弃物，使其变废为宝，本发明对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，从番荔枝种子中分离得到二个新的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种具有强抗肿瘤活性的新单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，其结构式如下：

其中C14的立体构型为R或S构型；当C14的立体构型为S构型时命名为安诺史可莫敏甲，当C14的立体构型为R构型时命名为安诺史可莫敏乙，它们二个化合物为C14立体构型不同的同分异构体，为新的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物。

本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的提取分离方法包括以下步骤：

a、 取番荔枝种子粉碎后用溶剂提取，回收提取液，得到浓缩液；

b、将浓缩液经过正相色谱层析分离，得到目标化合物安诺史可莫敏甲和乙。

以上制备方法中，步骤a所用的提取溶剂可以是石油醚、氯仿、乙酸乙酯等其中之一或它们的混合溶剂，优选氯仿；提取方法可以是冷浸、渗漉、微波提取或超声提取，优选渗漉和超声提取。

以上制备方法中，步骤b提取液浓缩后可以通过色谱层析，所用的色谱层析分离材料可以是硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶，其中优选硅胶，所用的洗脱溶剂为石油醚和乙酸乙酯，收集分别含有目标化合物的洗脱液浓缩，浓缩后的精制液分别可在硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶等材料中进行色谱分离，石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱，收集洗脱液，洗脱液重结晶分别得到新单四氢呋喃型番荔枝内酯安诺史可莫敏甲和乙。

本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，将单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物（安诺史可莫敏甲和乙）和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型。

将本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成片剂时，把单四氢呋喃型番荔枝内酯和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。

本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成胶囊剂时把单四氢呋喃型番荔枝内酯和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成颗粒剂时，把单四氢呋喃型番荔枝内酯和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成粉针剂时，把单四氢呋喃型番荔枝内酯冷冻干燥，杀菌，制成粉针剂。

本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成注射液时，取单四氢呋喃型番荔枝内酯加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节pH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。