[发明专利]氟维司群在制备抗微管类化疗药物耐药逆转剂中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及氟维司群在制备抗微管类化疗药物耐药逆转剂中的新用途。

(二)背景技术

恶性肿瘤是目前包括中国在内的世界上许多国家最主要的致死原因之一(CA Cancer J Clin.2005，55：74-108.)。世界卫生组织(WHO)在美国亚特兰大召开的2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。我国卫生部统计资料显示，我国每年新增肿瘤患者160～170万，现有肿瘤患者总数约450万，居致死疾病的首位，而乳腺癌也成为当今女性健康的第一“杀手”。

微管参与有丝分裂过程。它是由两种微管蛋白(α亚基和β亚基)紧密连接形成异源二聚体。正常情况下，微管和微管蛋白异源二聚体之间存在动态平衡，其平衡与有丝分裂和细胞增殖相关，而平衡的方向受到多种因素调控。抗微管类化疗药物主要包括紫杉醇、泰素帝、长春碱和长春新碱等，其中，紫杉醇是一种来源于红豆杉树皮内的新型抗微管类化疗药物，紫杉醇可促进微管蛋白形成微管，抑制微管的解聚，促进微管双聚体形成、阻止其多聚化，导致纺锤体异常并抑制有丝分裂而使细胞阻滞于G₂/M期，进而诱导细胞凋亡。另一类抗微管类化疗药物如长春类生物碱，能在受体部位与纺锤微小管蛋白的结合，形成高度规则的结晶体从而影响微管蛋白装配，使细胞阻滞于G₂/M期。目前，抗微管类药物被广泛应用于治愈性和姑息性化疗方案治疗乳腺癌。但是，在临床治疗过程中，恶性肿瘤获得对抗微管类化疗药物的耐药性导致最终治疗失败。Fulvestrant(氟维司群)是一种新型的雌激素受体调节剂，其结构式如下：

(7a，17b)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3，17-二醇

目前发现，氟维司群只有雌激素受体的拮抗作用而没有激动作用，能更有效降低乳腺癌细胞的ER水平，其作用效果好于他莫昔酚，但副作用少，且与其它雌激素受体调节剂少有交叉耐药。2003年美国FDA批准氟维司群应用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌，其在内分泌治疗中有着广泛的应用前景。但未有文献公开表明氟维司群在逆转乳腺癌多药耐药中有任何应用前景。

(三)发明内容

本发明的目的是提供新型雌激素受体氟维司群作为乳腺癌抗微管类化疗药物耐药逆转剂的应用。

本发明采用的技术方案是：

氟维司群在制备抗微管类化疗药物耐药逆转剂中的应用。

具体的，氟维司群可用于制备乳腺癌细胞抗微管类化疗药物耐药逆转剂，可与化疗药物联合治疗雌激素受体阳性或阴性的耐药乳腺癌患者。

具体的，氟维司群可用于制备下列之一的抗微管类化疗药物的耐药逆转剂：紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞滨。

氟维司群在制备乳腺癌细胞抗微管类化疗药物耐药逆转剂药中的应用，具体表现在氟维司群逆转乳腺癌细胞抗微管类化疗药物耐药不依赖于雌激素受体表达与否，也不依赖于抑制P-糖蛋白的功能与否。氟维司群与抗肿瘤药物同时使用可促进肿瘤药物诱导雌激素受体阴性的乳腺癌耐药细胞凋亡。进一步分析发现氟维司群与抗肿瘤药物同时使用可既能促进肿瘤药物诱导P-糖蛋白阳性乳腺癌耐药细胞凋亡，也能促进肿瘤药物诱导P-糖蛋白阴性的乳腺癌耐药细胞凋亡。

本发明的有益效果如下：1)氟维司维已被批准用于临床使用，且具有副作用少，患者耐受好，与其它雌激素受体调节剂或化疗药物少有交叉耐药等优势，与临床乳腺癌治疗常用化疗药物如紫杉醇，阿霉素，长春瑞滨等联合用药具有临床可操作性。2)临床上，氟维司群主要针对雌激素阳性乳腺癌患者进行内分泌治疗。本发明证实氟维司群与化疗药物联合用药不仅可以针对雌激素阳性耐药乳腺癌治疗，也可以针对雌激素阴性耐药乳腺癌治疗。3)肿瘤耐药类型有多种，依据肿瘤耐药标志物之一P-糖蛋白的表达与否，可分为P-糖蛋白依赖型耐药和非P-糖蛋白依赖型耐药。本发明证实氟维司群与化疗药物联合用药不仅可以逆转P-糖蛋白阳性乳腺癌细胞抗微管类化疗药物耐药，也可以逆转P-糖蛋白阳性乳腺癌细胞抗微管类化疗药物耐药。因此，氟维司群作为抗微管类化疗药物耐药逆转剂用于治疗耐药乳腺癌具有很好的临床应用前景。

(四)附图说明

图1为BCap37，Bats-72和Bads-200P-糖蛋白和ER-α表达检测；

图2为Bats-72和Bads-200的耐药性检测(以紫杉醇为例)；

图3为氟维司群对Bats-72和Bads-200细胞毒性检测；