[发明专利]提高用于合成阿奇霉素的铂碳催化剂活性和套用次数的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成阿奇霉素中间体的方法。特别是涉及一种提高合成阿奇霉素中间体二氢高红霉素用铂碳催化剂的活性和套用次数的方法。

技术背景

阿奇霉素是红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，与其母体红霉素A相比显著改善了酸稳定性，扩大了抗菌谱，提高了生物利用度和药代动力学性能，在临床上已经成为一种广泛应用的抗感染药物，二氢高红霉素则是合成阿奇霉素的关键前体。

目前合成二氢高红霉素主要以6，9亚胺醚为原料，经硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂进行还原，或者是以贵金属为催化剂进行加压氢化还原得到。在使用贵金属加压氢化还原时，主要使用铂碳和铑碳催化剂，而实际生产中，考虑到成本因素，一般均使用铂碳催化剂进行加氢还原。而在使用铂碳催化剂进行加氢还原时，催化剂容易发生中毒、活性下降等现象，造成催化剂套用次数过低，生产成本过高。

因此，如何降低铂碳催化剂的抗中毒性能，提高铂碳催化剂的活性及套用次数成为阿奇霉素制备过程中研究的热点问题之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成阿奇霉素用铂碳催化剂活性，防止氢化还原用铂碳催化剂中毒的方法，以提高铂碳催化剂套用次数。

为此，本发明人对造成铂碳催化剂中毒的机理进行了研究，发现造成该类催化剂中毒的主要因素为：

1、由于在合成6，9亚胺醚过程中，因易引入含硫化合物往往使催化剂容易发生中毒；

2、在加氢还原过程中，少量铂碳被慢慢氧化，造成催化剂活性下降；

3、反应结束后，少量反应物被铂碳载体吸附，覆盖了金属铂，使铂比表面积下降，活性下降。

本发明人针对前面提到的三方面因素，分别寻找出相应解决办法，一是加入脱硫试剂，去除原料中的含硫化合物；二是通过氢气将氧化的铂还原，恢复活性；三是使用酸液浸泡催化剂，使铂碳载体吸附的反应物溶解到酸液中，提高铂比表面积，增强催化活性。

本发明提供了一种提高用于合成阿奇霉素的铂碳催化剂活性和套用次数的方法，所述铂碳催化剂用于合成阿奇霉素的氢化还原反应过程，其中在进行氢化还原前，先将反应主原料进行脱硫和除杂处理，再进行氢化还原反应。所述反应主原料为6，9亚胺醚。

所述的铂碳催化剂为合成阿奇霉素中间体二氢高红霉素所使用。其中含金属铂质量百分比为1～10％。

所述的脱硫和除杂处理为在制备或精制6，9亚胺醚过程中，加入脱硫试剂，充分搅拌，约15分钟后，过滤；所述的脱硫试剂为乙醇、丙酮、丁酮中的一种或多种；脱硫试剂与6，9亚胺醚的质量配比为0.05∶1～2∶1。在进行脱硫处理时优选加入活性炭。优选加入量为6，9亚胺醚的质量的0.3～3％。

在使用铂碳催化剂进行氢化还原反应后，优选对催化剂进行以下处理：

(1)催化剂每使用1-8次，最好是4-8次后，使用酸性水溶液将催化剂加热回流；

(2在将铂碳催化剂进行酸洗后，将催化剂在碱性溶液中，通入氢气将其进行还原处理后，再进行下次使用。

步骤(1)中所述的酸性水溶液为甲酸、盐酸、醋酸、高氯酸、硝酸、硫酸中的一种或多种，回流温度为35～70℃。酸的浓度最好为1～10％，质量配比。

步骤(2)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或多种；所述的还原方法为将催化剂浸泡在碱溶液中，在温度5～35℃通入氢气还原。所述碱溶液优选氢氧化钠溶液为1～30％，质量浓度；碳酸氢钠和/或碳酸钠为1～10％，质量浓度。

经上述处理后，可大大提高铂碳催化剂可循环套用次数，通常可以提高至套用80次以上。

具体实施方式

下面通过具体实例进一步描述本发明，但应当理解所列举的具体示例仅为进一步说明发明内容之用，不构成对本发明的任何限制。任何未超出本发明构思的改进方案，均在本发明的保护范围之内。

实施例1

(1)将100g，6，9亚胺醚，加入到200g丙酮中，加热至45～55℃，加入1g药用活性炭，搅拌15分钟，过滤。滤液加入100g去离子水，降温至15～20℃，过滤，滤饼于75℃烘干2小时，备用。