[发明专利]二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

人类免疫缺陷病毒（HIV）导致的艾滋病（AIDS）是科学界难以攻克的顽症之一，呈现爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来越来越严重的威胁。现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗AIDS药物仍然是药物化学家面临的重大课题。目前抗AIDS药物的研究开发主要基于HIV生命循环过程的认识，其中，逆转录酶(RT)在基因组RNA的逆转录过程中起了重要作用，而且是HIV 生命复制周期的早期阶段，所以RT成为抗AIDS药物研究的重要靶点之一。目前FDA批准的20种药物中有10种是以HIV RT作为靶点的。

现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平（Nevirapine）、德拉韦定（Delavirdine）、依非韦伦（Efavirenz），依曲韦林(etravirine)。经典的NNRTIs只作用于HIV-1病毒，而对HIV-2病毒无效。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二芳基嘧啶酮腙衍生物（Ⅰ, Hydra-DAPYs）。

本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。

本发明再一目的是提出上述化合物的应用。

二芳基嘧啶（DAPYs）衍生物是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发现了一系列具有较好前景的化合物。本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式及构效关系，以此指导进一步的结构改造。

Hydra-DAPYs衍生物的嘧啶环和右翼芳环之间的连接链结构位于由Glu138、Val179、Tyr181组成的空腔之中，并能够与Glu138和Tyr181形成氢键相互作用，提高整个分子和RT的亲和力，从而提高活性。在此位置加入空间位阻较小的亲水基团，可能会有效地增强活性，若基团较大，则对活性不利。鉴于此，我们在此位置入了腙和取代腙等基团，通过加强与附近氨基酸残基Glu138、Val179、Tyr181的氢键作用，增加配体和RT的相互作用力，提高目标物的抗耐药性。并进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数，而且部分化合物显示具有抗HIV-2 ROD毒株作用。

本发明根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了全新结构的二芳基嘧啶酮腙衍生物（Hydra-DAPYs）。该化合物的结构通式为（Ⅰ）：

          Ⅰ

其中，R¹和R²分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被取代的C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基， -NH(OH)-，-N(R⁶)p-。

R³、R⁴和R⁵分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁷-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(=O)_pR⁶，-NH-S(=O)_pR⁶，-C(=O)R⁶，-NHC(=O)H，-C(=O)NHNH₂，-NHC(=O)R⁶，-C(=NH)R⁶。