[发明专利]牛磺鹅去氧胆酸在防治糖皮质激素类药物不良反应的应用

说明书

技术领域

本发明涉及牛磺鹅去氧胆酸的一种新用途，具体涉及牛磺鹅去氧胆酸防治糖皮质激素类药物不良反应的新用途。

背景技术

牛磺鹅去氧胆酸(Taurochenodeoxychol icAcid，TCDCA)是主要存在于鸡、鸭、鹅、牛、绵羊、蛇等动物胆汁中的结合型胆汁酸。其化学名称为3α，7α-二羟基-5β-24-胆烷酰-N-牛磺酸，结构式如下：

它是由牛磺酸(Taurine，Tau)和鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA)相结合而成的无臭、白色粉末、味极苦的酸性化合物，分子式为C₂₃(OH) ₂H₃₇CONHCH₂CH₂SO₃H，相对分子质量为499.69。TCDCA作为胆汁中的一种主要成分，具有药物来源广泛、安全、有效等特点。目前的研究发现TCDCA具有抗炎(李培锋，曹金山，关红等.中兽医医药杂志，2002，21(1)：7-10)、体液和细胞免疫调节(石有斐，李培峰，李金莲等.中国药理学通报，2007，23(7)：859-864)、抗小肠上皮细胞凋亡(Turner DJ，Alaish SM，Zou T，et al.Ann Surg.2007，245(3)：415-25)等。

糖皮质激素类药物(也称为甾体类抗炎药)目前是兽医和人医临床上广泛使用的药品，该类药物包括地塞米松、氢化可的松、泼尼松、曲安西龙、倍他米松等。该类药物具有显著的抗炎、抗过敏、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，常被运用于治疗各种炎症、严重感染、过敏反应等疾病。但是长期或大剂量使用该类药物可导致多种不良反应。其中下丘脑-垂体-肾上腺(HPA轴)抑制是糖皮质激素类药物治疗疾病时出现的严重的不良反应之一。糖皮质激素类药物除了负反馈抑制腺垂体的ACTH合成与释放，还可以诱导肾上腺皮质细胞凋亡，造成肾上腺皮质萎缩和功能不全，对机体内环境稳定甚至是生命存在潜在威胁，是糖皮质激素不能马上停药的关键原因。糖皮质激素类药物还可使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，又能减少胃粘液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，可诱发或加重胃、 十二指肠溃疡出血，甚至造成消化道穿孔。除此之外糖皮质激素类药物还会通过抑制肠道钙的吸收、刺激骨细胞凋亡和直接抑制成骨形成，导致骨质疏松。除此之外，糖皮质激素类药物还具有诱发或加重感染、出现反跳现象、影响伤口愈合等不良反应。但到目前为止尚无安全有效、较全面对抗糖皮质激素类药物不良反应药物出现，只能依靠单独的药物对不同的不良反应进行治疗，对于用药者的康复有着很多的不利影响。

发明内容

发明人经过长期对牛磺鹅去氧胆酸的研究，发现其可以对抗糖皮质激素类药物引起的多种不良反应，因此可以作为全面对抗糖皮质激素类药物不良反应的药物，其主要机理是：可以对抗肾上腺细胞凋亡，同时促进肾上腺皮质干细胞增殖，从而恢复糖皮质激素类药物引起的HPA轴抑制；促进成骨细胞分泌骨钙素，并能够提高已经降低了的骨密度，从而恢复糖皮质激素类药物引起的骨质疏松；同时还可以增强黏膜免疫功能，促进小肠干细胞增殖，从而恢复糖皮质激素类药物引起的消化道损伤；综合上述各项功能，可以将牛磺鹅去氧胆酸直接给药，也可以将其制成各种剂型或混合物用于防治糖皮质激素类药物不良反应。

本发明提供了牛磺鹅去氧胆酸在防治糖皮质激素类药物不良反应上的应用，可以直接给药，也可以以其为主药，配合其他辅料制备注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服剂等各种剂型的药物。

发明人选用糖皮质激素类药物中使用最广泛、最具代表性的药物地塞米松制备不良反应模型，对牛磺鹅去氧胆酸的药理作用进行评价，结果发现了以下的作用。

当直接通过口服给药时，可以明显减轻了肾上腺组织结构的损伤；对抗地塞米松等药物引起的肾上腺细胞凋亡；促进肾上腺皮质干细胞的增殖；而且可以使肾上腺损伤小鼠模型的抗应激能力得到恢复，进而证实了牛磺鹅去氧胆酸在恢复糖皮质激素类药物引起的HPA轴抑制上的应用。