[发明专利]兽用复方盐酸林可霉素和青蒿素注射剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种兽用复方盐酸林可霉素和青蒿素注射剂，属于药物制剂领域。

背景技术

林可霉素(Lincomycin)，又名洁霉素，是由链霉菌培养液中取得的一种林可胺类碱性抗生素。1962年由美国人Mason等首先提取获得，国内七十年代实现规模生产，得以广泛应用。林可霉素对组织和细胞的穿透力强，在治疗家畜因革兰氏阳性菌所引起的感染，猪密螺旋体、弓形虫等感染，以及家禽慢性呼吸道病、鸡坏死性肠炎等疾病中发挥了重要作用。在兽医临床上主要作为速效抑制细菌生长的治疗用药。在动物疾病防治中常用盐酸林可霉素，对常见的需氧革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素G者)、表皮葡萄球菌、β溶血性链球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌等有较高抗菌活性。对厌氧菌包括破伤风杆菌、白喉棒状杆菌和产气荚膜杆菌等亦有良好的抗菌作用。盐酸林可霉素的性质稳定，水溶性极佳，pKa为7.6；20％的水溶液pH值为3.0～5.5。(王忠等，林可霉素在兽医临床上的应用进展[J]，兽医导刊，2010，№2，42)。

抗生素的广泛应用和不按规定的滥用，使耐药菌株不断增加，并出现一菌多耐的现象，抗生素耐药菌株的产生，使抗生素应用受到威胁。寻求新的复方组合、引入协同增效作用成分是一种有效途径。其中，中药和抗生素联合使用，利用中药的协同增效或逆转细菌耐药作用，治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应，控制耐药菌所致的严重感染已成为抗感染性疾病的重要发展方向。

药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾(Artemisia annua L.)中分离获得的。青蒿素的分子式为C₁₅H₂₂O₅，分子量282.34，是一种新型倍半萜内酯，为白色针状结晶，熔点为156～157℃，[α]17D＝+66.3°(C＝1.64氯仿)。易溶于氯仿、醋酸乙酯、石油醚和乙醇等有机溶媒中，几乎不溶于水。

青蒿为菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)的全草，在我国作为抗疟药已有二千多年的历史，还有很多其它药用价值，如可用于消暑、杀菌、退热、治疗感冒等。近代研究表明：青蒿素及衍生物能显著提高淋巴细胞转化率，增强抗体的免疫功能；对寄生虫类疾病、心血管系统疾病以及肿瘤等方面也有一定疗效。特别是对致病性细菌、真菌的活性(张建苹，青蒿素提取物抗真菌活性研究，东北师范大学硕士论文，2010；李斌，青蒿琥酯抗炎与抗菌增敏作用在其保护细菌脓毒症模型小鼠中的作用，三军医大，博士论文，2008)，同时青蒿素类药物低毒安全。应特别指出：中药提取物制备合理也可实现低毒安全，不一定纯化为单体，为这类药物作为兽用药提供了前景。

目前广泛使用的青蒿素衍生物蒿甲醚、二氢青蒿素和青蒿琥酯等价格数倍于青蒿素，而菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中青蒿素含量很低，提取和纯化工艺比较复杂，成本还是比较贵。寻求价格比青蒿素更低的资源对青蒿素类药物在禽畜中的应用十分迫切。

从菊科植物黄花蒿中提取分离纯化青蒿素，处决于提取分离纯化工艺水平，而提取又起关键降低成本作用。利用药材与溶剂之间有效成分的浓度差，逐罐将有效成分溶出扩散至起始浓度较低的提取溶剂中，达到最大限度转移药材中有效成分的目的多罐逆流提取比单个提取罐进行多次间歇式提取具有提取效率高、溶剂节省、能耗低等优点。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种吸收快，生物利用度高，不易产生耐药性的兽用复方盐酸林可霉素和青蒿素注射剂。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：兽用复方盐酸林可霉素和青蒿素注射剂，包括有以下药物组分：

盐酸林可霉素10％～35％；青蒿素、青蒿素提取物或它们的混合物1％～20％；β一环糊精2％～20％；其余为注射水；各组分百分比之和为100％，均为质量百分比。

按上述方案，所述的β一环糊精为羟丙基一β一环糊精或磺丁基醚一β一环糊精。

按上述方案，所述的注射剂规格为1～20ml/支。

兽用复方盐酸林可霉素和青蒿素注射剂的制备工艺，包括有以下步骤：

1)青蒿素、青蒿素提取物或它们的混合物水溶性包结配合物的制备

将青蒿素提取物、青蒿素或它们的混合物在40℃～50℃溶于乙醇中，搅拌下滴入β-环糊精和蒸馏水的溶液中，反应4～8小时，过滤，滤液真空浓缩至干，得黄色的青蒿素-β-环糊精固体包结配合物；

2)注射剂的配制、过滤和灭菌灌封