[发明专利]塞克硝唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及塞克硝唑衍生物，还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。

背景技术

硝基咪唑类药物是临床常用的抗原虫和厌氧菌药物，主要用于预防和治疗原虫和厌氧菌引起的感染，对多种细菌引起的炎症均具备良好的疗效。塞克硝唑是近年来发展的5-硝基咪唑类药物的代表药，具备抗厌氧菌、幽门螺旋杆菌、贾第鞭毛虫、肠道阿米巴虫病以及其他寄生于腔道中的毛滴虫和鞭毛虫等作用。水杨酸类药物为非甾体类抗炎药，既能解热镇痛又具有抗炎的作用，可以使发病时的红肿热痛症状减轻。

未见兼具塞克硝唑的抗菌活性和水杨酸类药物的抗炎活性的相关结构药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可发挥塞克硝唑抗菌和水杨酸类药物抗炎协同作用的塞克硝唑衍生物。

本发明要解决的另一技术问题是提供上述塞克硝唑衍生物的制备方法和在制药中的应用。

为解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：

塞克硝唑衍生物，该衍生物为以下通式1至通式4的化合物之一：

其中，R为氢、4-甲氧基、4-氯、5-氯、3-甲基、4-甲基、5-甲基、6-甲基或4-三氟甲基。

上述的塞克硝唑衍生物的制备方法，以水杨酸类衍生物I为起始原料，经过酯化反应得到水杨酸甲酯类衍生物II，水杨酸甲酯类衍生物II再与环氧氯丙烷发生O-烷基化反应得到中间体III，中间体III与2-甲基5-硝基咪唑经反应即得；水杨酸类衍生物I、水杨酸甲酯类衍生物II、中间体III和2-甲基5-硝基咪唑的结构式分别为：

中间体III与2-甲基5-硝基咪唑在90℃下发生N-烷基化反应即得通式1的化合物；该反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物；该反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为6至8小时。

通式2的化合物由通式1的化合物发生水解反应而得；该反应的溶剂为水、醇或这些溶剂的混合物；该反应在酸性或碱性条件下进行，包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为4至5小时。

中间体III与2-甲基5-硝基咪唑在冰浴条件下发生N-烷基化反应即得通式3的化合物；该反应的溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或这些溶剂的混合物；该反应在Lewis酸条件下进行，包括无水三氯化铝、氯化锌或三氯化铁，温度条件为冰浴至室温，反应时间为5至6小时。

通式4的化合物由通式3的化合物发生水解反应而得；该反应的溶剂为水、醇或这些溶剂的混合物；该反应在酸性或碱性条件下进行，包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为4至5小时。

上述的塞克硝唑衍生物在制备抗炎药物中的应用。

上述的塞克硝唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。

本发明通过化学拼合方法，合成一系列塞克硝唑衍生物，实验表明这些衍生物能够同时发挥塞克硝唑的抗菌活性和水杨酸类药物的抗炎活性，给广大癌症患者提供新的治疗选择。

具体实施方式

塞克硝唑的结构式和原子序号如下：

以下结合实施例具体说明在塞克硝唑结构基础上发明的塞克硝唑衍生物及其制备方法。

实施例1中间体的制备

(1)制备水杨酸甲酯类衍生物II

称取水杨酸类衍生物I(0.20mol)加入160mL甲醇，搅拌下小心滴加18mL浓硫酸，加热回流反应15小时。停止加热，蒸除大部分甲醇，向剩余物小心滴加20％Na₂CO₃水溶液直至没有气泡冒出，分出有机层，用50mL 20％碳酸钠溶液洗一次，50mL水洗二次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到油状的水杨酸甲酯类衍生物II。

(2)中间体III的制备

用300mL丙酮将水杨酸甲酯类衍生物II溶解后，加入40g(0.289mol)无水碳酸钾，搅拌下加入50mL环氧氯丙烷，升温，回流反应30小时，冷却至室温，过滤，蒸除大部分溶剂，加入150mL甲苯，100mL水洗一次，水层用甲苯萃取一次，合并有机层，再用200mL 2％NaOH溶液洗涤二次，100mL水洗二次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到中间体III。

实施例2通式1的塞克硝唑衍生物及其制备方法