[发明专利]一类含环丙烷结构的C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含环丙烷结构的C-葡萄糖苷类2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性、低血糖、体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。

WO2005/012326公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

本发明公开了一类含环丙烷结构的C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些抑制剂可以用于制备治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R¹选自H，F，Cl，Br，I，OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基；

R²选自C₁-C₃的烷基、环丙基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基和环丙基。

优选以下通式I化合物，

其中，

R¹选自H，F，Cl，OR³，OCF₃，CF₃，Me，环丙基，其中R³的定义如上所述；

R²选自C₁-C₃的烷基和OR⁵，其中R⁵选自C₁-C₃的烷基。

更优选以下具有通式I的化合物，