[发明专利]吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种吲哚酮类衍生物、其立体异构体、其顺反异构体、或其药学上可接受盐。本发明还涉及含有所述吲哚酮类衍生物的药物组合物、以及所述吲哚酮类衍生物的制备方法和用途。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的疾病。自上世纪40年代第一个抗癌药物——氮芥问世以来，科学家从植物中分离提取出若干具有潜在细胞毒活性的天然产物，在此基础上通过结构修饰获得了多种显示明确抗肿瘤活性的化合物，其中长春碱、依托泊苷、紫杉醇等相继被批准用于临床治疗癌症。然而，这些天然产物药物的资源有限，其分子结构复杂，化学合成困难，不易规模化生产，故寻找结构简单的小分子抗肿瘤药物势在必行。

近年来，肿瘤靶向治疗药物已经成为癌症领域的研究热点之一，其发展十分迅速。特别是近十余年来，科学家在成功识别肿瘤细胞中的多个生物靶点的基础上，设计并筛选出可选择性作用于这些靶点的多种有机小分子化合物，其中酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼以及EGFR抑制剂吉非提尼、埃罗替尼，索拉非尼等已先后上市。这些有机小分子化合物在治疗癌症方面的优势已开始显现。

血管内皮细胞生长因子(VEGF)，是一种分子量为40KD-45KD的分泌性糖蛋白，其两种主要受体是flt-1和flk-1，VEGF可高效特异性地作用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用。体外可促进内皮细胞生长，体内可诱导血管发生，实验证明肿瘤细胞可以合成和分泌VEGF，VEGF在肿瘤组织中的表达水平比瘤旁组织高，而正常组织中仅肾、卵巢等少数脏器有高水平表达。在有些肿瘤中证实与恶性程度、侵袭、转移有关，所以VEGF是诱导肿瘤血管发生的重要调节因素，VEGF受体是抗肿瘤药物研发的重要靶标。至今，已有多个VEGF受体抑制剂类药物上市，如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)等，多个处于三期临床研究的VEGF受体抑制剂如tivozanib、linifanib等。

尽管如此，尚需要发现新的特别是以VEGF为作用靶点的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了一类新的吲哚酮类衍生物，并且惊奇地发现，该吲哚酮类衍生物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用；并且能够阻断VEGF受体的信号传导功能，从而达到抑制血管内皮细胞形成新生血管的能力，故能够抑制肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤的转移。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，

其中：

R₁选自氢、卤素、氰基、亚砜基、砜基、硝基、羧基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷酯基、和C₁-C₃烷酰胺基；

R₂、R₃独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基或吡咯基、以及式II或式III所示的基团：

其中，

R₄选自氢、C₁-C₆直链或支链烷基；

R₅，R₆独立地选自C₁-C₆直链或支链烷基、C₂-C₇直链或支链烯基、以及式IV所示的基团：

其中，

R₇，R₈独立地选自C₁-C₃直链或支链烷基，或者R₇和R₈共同构成四元、五元、或六元环；或者

R₅和R₆共同构成四元、五元、或六元环。

根据上面所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，其满足如下的(1)-(4)项中的一项或者多项：

(1)R₂、R₃独立地选自吡咯基和苯基；

(2)R₄为甲基或乙基；