[发明专利]一种达菲中间体及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成、高活性生物药物中间体合成研究技术领域。具体是一种达菲中间体及其合成方法。

背景技术

2009年H5N1流感病毒肆虐全球，如今此类病毒的隐患仍然存在，奥司他韦磷酸盐（达菲）作为一种神经氨酸酶抑制剂，可以有效地治疗A型和B型人流感，许多国家都计划大量生产此药物以防流感大爆发。发展此类特效药及其中间体成为全球的研究热点。

Hayashi等人（Angew.Chem.Int.Ed.，2009,48,1-5）于2009年报道了运用(R)-二苯脯氨醇硅醚（8）催化合成达菲中间体（12）的方法：

中间体（12）再通过脱保护，酰基叠氮化，重排以及迈克尔等简单反应得到终产品达菲，这种合成过程步骤简单，中间体产率高，是一种理想的达菲中间体合成方法，但是催化剂（8）价格高，且不可回收利用，成为其低成本工业化运用的主要障碍。如果能找到一种可回收的高效催化剂将会使整个合成路线更加经济。

固相，离子液体，含氟试剂等常被用来作为有机催化剂的载体，从而使催化剂得以回收利用，但是这些方法却使原有催化剂的活性和立体选择性大大降低，Bukuo Ni等(J.Am.Chem.Soc.,2010,132,50-51)于2010年报道了(R)-N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚与布朗斯特酸成盐后，在催化醛对硝基烯烃的迈克尔加成反应时，起到的高反应活性，立体选择性（>99%ee）及可回收利用的效果，该催化反应可以应用在芳香或是脂肪族的硝基烯烃对醛的迈克尔加成反应上，催化剂与布朗斯特酸成盐后可以回收利用六次以上，且不减少催化活性，及立体选择性，因而可被用于大规模实验研究及工业化生产中。

发明内容

本发明目需要解决的技术问题是，有效降低达菲中间体生产成本，有效提高达菲中间体的产率和产物中的含量。并为其它药物中间体中的类似反应提供新的合成方法。

本发明的达菲中间体，具有如下结构式：

本发明的达菲中间体的合成方法，其合成线路如下：

按如下步骤：

1）催化反应：催化剂(R)-N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚（3）先与布朗斯特酸按摩尔比1：1～8预搅成盐；所述的布朗斯特酸选自氯乙酸或邻硝基苯甲酸；

在有机溶剂中，3-戊氧基乙醛（1）和 3-硝基丙烯酸乙酯（2）按摩尔比2：1～2在催化剂预搅成的盐的催化下，反应时间30min~48h，温度0℃~25℃，得到加成产物（4），减压除去溶剂，正己烷溶解后过滤，滤液直接用于下步骤2）的反应；所述催化剂预搅成的盐的用量，使催化剂 (R)-N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚（3）用量为3-硝基丙烯酸乙酯（2）用量的1～10mol%；

所述的有机溶剂选自二氯甲烷 、氯仿、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；

2）迈克尔加成及霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应：加成产物（4）和2-（二乙氧基，磷酰基）丙烯酸乙酯（5）按摩尔比1：1～2，以及碳酸铯与2-（二乙氧基，磷酰基）丙烯酸乙酯（5）按摩尔比2:1反应，反应时间1～5h，温度-5℃～25℃，后于0℃～25℃下加入过量乙醇以防止副反应的发生并搅拌10～30min生成产物（6）；

3）迈克尔加成反应：将产物(6)与对甲基苯硫酚按摩尔比1：2～10迈克尔加成，反应时间24h～48h，温度-20℃~0℃后，用1N～4N盐酸淬灭，得到环己烷衍生物即达菲中间体。

本发明的催化剂还可以回收，

4）回收反应：步骤1）中的过滤所得的固体物质再补加布朗斯特酸（两物质的摩尔比1：1～8），其余步骤同1),2),3）。

本发明选用廉价原料3-硝基丙烯酸乙酯（2）作为反应物替代原文献中的3- 硝基丙烯羧酸丁酯（9），催化剂（3）先与布朗斯特酸预搅成盐后催化3-戊氧基乙醛（1）与3- 硝基丙烯酸乙酯（2）的迈克尔加成反应，得到高产率和高立体选择性的加成产物（4），产物（4）与2-（二乙氧基，磷酰基）丙烯酸乙酯（5）通过迈克尔加成以及分子内的霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应生成产物（6）。双酯（6）是非对映异构体的混合物，将混合物（6）与对甲基苯硫酚迈克尔加成得到高产率的构型为（5S）-7的环己烯衍生物。