[发明专利]合成有机化合物的方法

说明书

本申请是申请号为200680019924.X、申请日为2006年6月7日、发明名称为“合成有机化合物的方法”的申请的分案申请。

发明背景

本发明提供了制备下式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的有效率的、安全和成本有效的方式：

该化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体：

在W.Breitenstein等人，WO 04/005281A1中已经公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。已显示出这些化合物抑制了一种或多种酪氨酸激酶，例如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit。因此，式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病，例如白血病。

之前，化合物(I)的合成包括4步合成途径，由化合物(III)与化合物(IV)的芳族取代反应开始，这要求使用高的能量(150℃)(方案1)。

方案1

此外，化合物(VI)经由库尔提斯重组向化合物(VII)的转化采用了不安全的试剂，二苯基磷酰叠氮。这种反应产生不一致的产品收率和质量，且所得二苯基磷酸副产物的去除是困难的。氨基甲酸乙酯产物(VII)需要通过色谱法提纯，这对于商业操作而言是昂贵耗时的。

本发明的目的是提供有效和高收率地制造式(I)化合物的替代方法。

本发明的另一目的是由较低成本的原材料和试剂制造化合物(I)。

本发明的再一目的是提供使用较安全的试剂制造式(I)化合物的方法。

另一目的是使用较快的加热和冷却循环或较短的反应时间间隔，例如，使用微波场或通过在分批容器中的附加热交换器装置或使用连续反应设备，从而产生较少分解和较清洁的反应。

本发明克服了上述方案1中所示的反应的问题。

本发明还包括新型的中间体化合物(XVIII)及其制备。

发明概要

本发明提供了制造式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的新型合成方法：

式(I)的化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体：

在2004年1月15日公布的W.Breitenstein等人，WO 04/005281中公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。优选的式(II)的化合物是4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病，例如白血病。

更具体地，本发明提供了制造如下化合物(I)的总体方法：

方案2

其中

X是卤素、磺酸根或磺酸酯基团、或NO₂；且

Y是NH₂、NO₂、卤素或CN。

总体反应方案是使(A)和(III)在合适的反应条件下反应以制备(B)。当Y是NH₂时，(B)是式(I)的化合物。当Y是NO₂或CN，或X者和Y都是卤素时，需要如下所述的附加工艺步骤。

发明详述

本发明的总体反应方案可以在下列实施方式中阐明：

第一实施方式以反应方案3表示：

方案3

其中化合物A中的Y是NO₂。

在此，X可以是卤素、磺酸根或磺酸酯基团、或NO₂。

当X是Br时，步骤A包括使用过渡金属催化剂和弱碱至强碱，步骤B包括在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤。

当X是氢时，反应通过方案4改变：

方案4

该方法包括：

(i)在强酸、优选浓硫酸存在下，在惰性溶剂、优选二氯甲烷中，在25-40℃、优选35℃下，用溴化剂、优选用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(即1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮)处理1-硝基-3-三氟甲基苯(X)，以产生1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(X1)作为主产物，