[发明专利]加兰他敏不对称催化合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法。确切讲本发明涉及加兰他敏的对映选择性合成方法。

背景技术

加兰他敏，英文名称为Galanthamine，是1952年首次由Proskurnina等人从高加索地区的石蒜科植物雪花莲中分离得到的一种具有重要药用价值的天然生物碱(N.F.Proskurnina，A.P.Yakoleva，J.Gen.Chem.1952，22，1899)，其分子结构及绝对构型如式1所示：

式1

该生物碱具有显著的生物学功能，上世纪五六十年代主要用于治疗外伤所致运动障碍、重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、多发性神经炎等，但从上个世纪90年代之后(G.M.Bores，R.W.Kosley Jr.Drugs Future 1996，21，621；H.A.M.Mucke，Drugs Today 1997，33，251；M.Rainer，Drugs Today 1997，33，273)，进一步的生物医学研究显示加兰他敏(Galanthamine)对人体内乙酰胆碱酯酶具有十分显著的抑制作用，而且该抑制作用具有可逆性，可以调节乙酰胆碱受体的表达，从而达到改善记忆及认知功能的目的，其在临床上可以用来治疗早老年性痴呆症(阿尔茨海默氏症)。目前天然加兰他敏生物碱的氢溴酸盐(商品名称)已在欧美一些国家被批准上市用来治疗早老年性痴呆症。

加兰他敏(Galanthamine)在自然界中的提取物种稀少、提取代价昂贵，而且在相关天然植物资源中的含量有限，从而引发全球许多制药公司开始通过化学合成的方式来合成此生物碱。开展加兰他敏的化学合成，尤其是不对称合成研究，是目前解决此类环境资源瓶颈性问题的一条科学可行的途径，具有十分重要的现实意义。到目前为止，国际上基于化学合成制备光学纯(-)-加兰他敏的方法主要有以下三种途径(J.Marco-Contelles，M.C.Carreiras，C.Rodriguez，M.Villarroya，A.G.Garcia，Chem.Rew.2006，106，116)：

(a)基于“逆Michael加成-Michael加成”动态反应平衡的“外消旋Narwedine”自发结晶拆分的(-)-加兰他敏合成；

(b)通过“手性底物、手性辅基”使用的(-)-加兰他敏合成；

(c)以“金属催化的不对称烯丙基烷基化反应”为关键手性诱导步骤的(-)-加兰他敏合成；

在这些已报道的不对称合成方法中，手性控制策略主要来自“自发结晶拆分”(Czollner et al.，US 6043359，Mar.28，2000)与”计量手性诱导”(Node et al.，Angew.Chem.2004，116，2713；Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2659；Brown et al.，Org.Lett.2007，9，1867)，而不对称催化的合成方法中仅有“Pd催化的不对称烯丙基烷基化反应”(Trost et al.，J.Am.Chem.Soc.2000，122，11262；Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2795)被用于(-)-加兰他敏合成合成，其它不对称催化引入手性的方法还没有见诸报道。

需要说明的是，有关加兰他敏化学合成的中国发明专利申请200310112902.6和200610041682.6仅公开了“外消旋加兰他敏”的制备方法，中国发明专利申请200810020491.0、200880011762.4和201010129674.3则采用了拆分的方法制备(-)-加兰他敏，目前国内还没有基于不对称催化的(-)-加兰他敏合成方法报道。

现有的合成技术中，手性季碳中心的构建主要是通过外消旋中间体Narwedine的结晶拆分、计量手性诱导(手性原料、手性辅基、手性试剂)来实现的。在结晶拆分中所用到的中间体Narwedine，会导致人体皮肤严重过敏。

相关药理研究表明该分子中N端取代基对其生物活性的改善有显著影响，而利用现有技术得到的加兰他敏分子中N端甲基的直接切除与修饰是一个难点。

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足的光学纯加兰他敏不对称催化合成的方法。

本发明的加兰他敏不对称催化合成方法包含如下步骤：