[发明专利]一种含有伏立康唑的片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗真菌药物伏立康唑片。

背景技术

近年来，随着移植术的广泛开展以及广谱抗生素、糖皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的大量应用，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，使浅表和深部真菌病的发病率日趋升高。由于真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后往往对宿主具有相当的毒性，同时随着抗真菌药物的应用，真菌的耐药性也越来越强。因此，抗真菌药物的研发就显得格外迫切，高效、低毒的抗真菌药成为研究的指导方向。

伏立康唑(Voriconazole CAS No.：137234-62-9)是第二代合成的三唑类抗真菌药。其化合物结构已在EP0440372中公开，其结构式如下：

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-α甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有光谱抗真菌作用。该产品对念球菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属。总之，伏立康唑具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。

伏立康唑片(商品名：威)是由美国辉瑞公司生产，用于治疗侵袭性曲霉病；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)；由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

US5567817公开了伏立康唑化合物及其在哺乳动物中抗真菌感染的用途。

EP0357241公开了伏立康唑化合物及其制备方法，同时公开了伏立康唑或其药学上可用盐在药物制剂中的运用，其说明书中公开含有乳糖或淀粉的伏立康唑片。

CN1261287公开了可以用环糊精配制的伏立康唑药物制剂，但现在研究人员普遍怀疑未衍生或未代谢的环糊精对人体有毒副作用，不适合做药物的赋形剂。

CN101390861公开了一种伏立康唑固体组合物，其制备过程中采用了以泊洛沙姆为载体的固体分散体技术，存在形式可以为分散片、口崩片、咀嚼片，但其制备工艺相对较复杂，工艺步骤增多会使活性成分在转移过程中被损耗掉，药物含量得不到保证。

伏立康唑上市的还有注射剂、粉针剂等剂型，但这些剂型的储存和运输较为不便，患者使用也不方便，且有报道伏立康唑注射剂在加速试验中检测出无活性的伏立康唑对映体，表明产品的稳定性存在不足。

另外，众所周知片剂具有剂量准确，含量差异较小，质量稳定，携带、运输、服用方便等优点，市场上对伏立康唑片也有很大的需求。然而由于伏立康唑在水中的溶解度很小(0.098mg/ml)，其溶解度具有pH依赖性，在低pH值时溶解度大，而随着pH值的增大，其溶解度降低。这可能导致片剂在不同介质下溶出速率存在差异，从而导致片剂在部分人群中具有较高的生物利用度，而在另一部分人群中具有较低的生物利用度(如缺乏胃酸的人群)。这将有碍于患者的治疗。

因此有必要开发一种在不同介质下，溶出差异小的片剂。

发明内容

经过研究，本发明人发现，在制备伏立康唑片剂时，控制活性成分粒径在一个特定范围内能够减小活性成分在不同pH值下的溶出差异，且能够减小不同批次间片剂溶出度的波动。另外，发明人在此基础上通过继续调节片剂中的崩解剂用量，最终研制出在不同pH条件下溶出度高、溶出差异小、且不同批次间溶出波动小的伏立康唑片。

本发明提供的伏立康唑片剂，很大程度上提高了药物的生物利用度，保证药物的质量，提高药物的疗效，且本发明采用常规的湿法制粒工艺制备伏立康唑片，工艺简单，适合商业化生产。

本发明提供一种伏立康唑片，该片剂为(1)片剂中伏立康唑粒径D(V，0.9)≤100μm；(2)崩解剂含量占片剂总重量的2％-6％。

本发明人发现，控制活性成分粒径后，在不同的崩解剂含量下，尽管控制崩解时间相同，片子的溶出差异还是很大，崩解剂的加入量很大程度上影响片剂的质量。本发明人发现在特定的崩解剂含量下，能够得到溶出完全，溶出速率较快的片剂。因此，本发明进一步的限定伏立康唑的粒径优选为D(V，0.9)≤70μm，更优选为D(V，0.9)≤40μm；崩解剂含量优选为3％-5％，更优选为4％。

根据本发明提供的伏立康唑片，其片芯由下列重量百分比的物质组成：伏立康唑20％-50％，填充剂35％-70％，崩解剂2％-6％，粘合剂2％-10％，润滑剂0.5％-2％。