[发明专利]一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的简便高效合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(式I)及其类似物的新的简便高效的合成方法，其中4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可作为合成HIV逆转录酶抑制剂依法韦仑(式II)的关键中间体。以4-氯-2-三氟乙酰基苯胺为例，该方法主要通过廉价的苯胺与三氟丙酮酸的甲酯或乙酯高效环合生成3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，再与N-氯代丁二酰亚胺反应选择性氯代得到5-氯-3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，最后在碱性条件下氧化开环高收率的得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。

背景技术：

逆转录作用是逆转录病毒复制所特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是一个临床相关靶点。

许多化合物在治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，该病毒可引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂，例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过针对HIV逆转录酶的抑制剂是已知有效的治疗方法，目前已经发现苯并恶嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶抑制剂。另外，人体免疫缺陷病毒(HIV)易突变，这会导致抗药性，由杜邦公司研发的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有高活性的HIV非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，但由于其易于产生耐药性，同时也考虑到逆转录酶抑制剂类化合物的重要的医学价值和社会意义，急需开发用于制备Efavirenz(式II)的经济而高效的不对称合成工艺。

式(I)

式(II)

Michael E.Pierce等人(J.Org.Chem.，1998，63，8536-8543)描述了一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(式I)的合成方法，如下图所示，它是通过对氯苯胺先进行保护，再在低温下(-20℃)用正丁基锂拔去质子后与三氟乙酸乙酯反应，引入三氟乙酰基，强酸性条件下脱除保护基后得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，一般要经历四步反应，其中使用了当量的强碱正丁基锂和强酸，并要求低温且无水无氧反应，操作繁琐以及对设备的要求高，不利于大规模工业生产。

另外，Jeffrey W.Corbett等人(J.Med.Chem.，2000，43，2019-2030)，Andrew S.Thompson等人(Tetrahedron Letters，1995，36，8937-8940)，和Mona Patel等人(Bioorganic Medicinal Chemistry letters，1999，9，2805-2810)以及欧洲专利582455A1也都应用了相似的方法来制备4-氯-2-三氟乙酰基苯胺或者其类似物，不仅仍然存在上述的缺陷，而且合成效率往往非常低。

综上所述，以上合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(式I)或者其类似物的方法均使用了大量危险的试剂，如强碱正丁基锂或叔丁基锂以及强酸，并要求低温且无水无氧反应，操作繁琐以及对设备的要求高，不利于大规模工业生产，因此，急需寻求新的能适应大规模产业化生产的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的合成工艺，这样的合成工艺不仅能避免或改进上述限制条件，而且还能高效的提供所需的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。

为此，本发明提供了一种新的合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(式I)及其类似物的工艺，其中4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可用作合成人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶抑制剂依法韦仑的关键中间体。该方法条件温和、操作简便、反应收率高且避免了大量使用危险的试剂，如强碱正丁基锂或叔丁基锂以及强酸，有利于大规模工业生产。

以上引用文献中没有一篇描述本发明的该方法用以合成作为HIV逆转录酶抑制剂依法韦仑的关键中间体4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。

发明内容