[发明专利]用于改善茚地普隆溶出的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及在水性溶媒中具有低溶解度的茚地普隆的新颖组合物，所述组合物的制备方法和包含该新颖组合物的口服制剂。

背景技术

N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺(通用名：茚地普隆)，在包括专利权利要求书的本说明书下文中，称之为茚地普隆)，其结构式为：

茚地普隆为黄色结晶性粉末，无臭。本品在冰醋酸中易溶，在氯仿中溶解，在N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在丙酮、乙腈中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中极微溶解，在水、1mol/L HCl、1mol/L NaOH、石油醚中几乎不溶。

茚地普隆是非苯二氮卓类药物，用作失眠症的治疗剂。该类药物主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆，与苯二氮卓类药物类似，通过作用与GABA受体，增加Cl^-内流从而抑制神经系统，产生镇静作用，但其选择性更强，仅作用于GABA受体的某种亚型。扎来普隆和唑吡坦与苯二氮卓类药物相比，对快速动眼睡眠无影响，增加非快速动眼睡眠，类似于生理睡眠。唑吡坦，咪唑吡啶类衍生物，是在美国应用的第一个非苯二氮卓类催眠药，可明显缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，改善睡眠，不易产生耐受性，对记忆不良影响少，停药后失眠反弹少。扎来普隆属吡啉唑酮嘧啶类的非苯二氮杂卓类催眠药，吸收迅速、起效快，因其半衰期短、不产生活性代谢产物，故而不产生白天的残余镇静作用；对行为损害的影响少，可明显缩短慢波睡眠时间，不影响快波睡眠，不易产生药物依赖性。但随着使用该类药物剂量的增加及治疗期的延长，产生依赖性的风险会增加，具有滥用药物和酗酒史者风险更大。

茚地普隆的作用机制方面，其对GABA_A受体的α1亚单位具有高度亲和力和选择性，而α1主要与镇静催眠有关，与含α1亚单位的GABA_A受体作用后，增加氯离子内流，从而产生中枢抑制诱导睡眠；与其它亚单位的亲和力比α1亚单位的低，选择性高，产生的不良反应小，出现反跳睡眠和戒断效应少。

但是，茚地普隆几乎不溶于水，其口服生物利用度低。因此，急需开发具有提高的口服生物利用度的制剂，但尚未开发出通过改善溶出性能提高口服吸收的制剂。

经专利与文献检索，未见到关于茚地普隆制剂方面或改善溶出度或体内生物利用度方面的报道。

本发明人选择微粉化技术提高难溶性茚地普隆的体外溶出度，并进行深入研究完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种组合物及其制备方法，该组合物由于改善了茚地普隆的体外溶出特性，预期可明显提高生物利用度，并且适于制备口服制剂。

发明详述

本发明涉及一种新的茚地普隆组合物，制备所述组合物的方法和包含所述组合物的口服制剂，茚地普隆在水性溶媒中具有极低的溶剂度(在25℃水中约40μg/mL)。更具体地说，本发明涉及具有改善溶出度的茚地普隆口服组合物，其特征在于它包含微粉化的茚地普隆，并可进一步包含一种或多种增溶剂，增溶剂选自吐温80和十二烷基硫酸钠；其制备方法；和由其制备的口服组合物。

为了通过由制备其微粉化制剂而改善溶出以提高难溶药物的吸收率，确定具体的微粉化手段，固体组合物中载体种类与组成比例，以使胃肠道中的溶出保持在高水平是十分重要的。设计本发明的组合物，使茚地普隆在胃肠道吸收位点能够大量溶出。

作为针对各种微粉化手段深入研究的结果，令人惊异地发现该目的可通过使用各种微粉化手段实现。

使用重结晶的方法，分别采用不同的有机溶剂对茚地普隆进行重结晶，这些有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇，所得重结晶样品研发成粉末，进行口服固体制剂的制备，并分析体外溶出曲线。结果发现，随着重结晶溶剂沸点的增高，得到的茚地普隆制备的胶囊溶出越快，但溶出度仍不能令人满意。

使用气流超微粉碎的方法，将药物置于气流超微粉碎机中粉碎。粉碎前茚地普隆的粒度分布为D50 61.26μm，粉碎后D50约为6.52μm，降低了10倍。溶出度有较大提高，在45min的溶出度从60％提高到90％以上。