[发明专利]N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其原料的制备方法

说明书

本申请是申请号为200780021725.7的发明专利申请的分案申请，原申请的申请日为2007年6月7日，发明名称为“N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其原料的制备方法”。 

发明背景 

技术领域

本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备方法及其所用原料。

相关背景技术

化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(或者N-羟基-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如WO 02/22577中所述的下式：

该化合物具有有价值的药理学性质；因此它可以用作例如在对抑制组蛋白脱乙酰酶活性应答的疾病治疗中有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。制备该化合物的那些发明人的以前尝试成功有限，因为反应产物中存在各种杂质和副产物；除去这些杂质和副产物要求对所期望的产物进行冗长而乏味的反复处理/重结晶。因此，迄今为止N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的合成复杂、耗时并且限于小规模合 成。

发明内容

本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备方法，包括步骤：(a)在低于约-10℃的温度下，将氢氧化钠与(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐合并形成混合物；接着(b)向所述混合物中加入羟胺，以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺。该方法还任选包括步骤(c)使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺结晶。在本发明的优选实施方案中，步骤(c)包括子步骤：(c1)将步骤(b)形成的反应混合物加热；(c2)搅拌该反应混合物；(c3)向该反应混合物中加入水；(c4)将该反应混合物过滤，得到滤液；(c5)调节滤液的pH值，至pH值为约10至约11；(c6)向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺晶种；(c7)搅拌滤液直至得到悬浮液；(c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9；以及(c9)搅拌悬浮液。该方法还任选包括步骤(d)使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺分离。在优选实施方案中，步骤(d)包括子步骤：(d1)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺过滤；以及(d2)将结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺干燥。