[发明专利]一种莫西沙星或其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备莫西沙星或其盐的方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(英文名为moxifloxacin hydrochloride，化学名称为1-环丙基-7-(S，S-2，8二氮杂双[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它具有广谱抗菌作用，已作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染。其结构式如下：

US5157117和CN101514201公开了1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯在氯化锌存在下与硼酸和乙酸酐反应制备相应的硼酸乙酯螯合物，再与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备莫西沙星的制备工艺。

WO2008059223A2公开了1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸和丙酸酐反应制备相应的硼酸丙酯螯合物，再与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备莫西沙星的制备工艺。

EP1992626公开了1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备莫西沙星的制备工艺。由于反应温度较高，在制备过程中出现侧链的消旋化，需要拆分才能得到光学纯度高的成品。

CN101941969公开了1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备莫西沙星的制备工艺。但反应收率偏低，粗品纯度亦偏低。

上述方法或多或少存在着一些不足：专利EP1992626存在产品收率偏低，需手性拆分的问题；专利US5157117和WO2008059223A2将母核先制成硼酸酯螯合物再与侧链进行缩合反应，制备工序偏多，产品收率不高；专利CN101941969的制备工艺产品纯度偏低，收率也不高。上述几种方法的不足加大了莫西沙星的制造成本，制约了莫西沙星的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种莫西沙星或其盐的制备方法，此法克服了上述专利中存在的不足，提供一种成本低，收率高，一步制备盐酸莫西沙星或其盐的方法，能较好地适合工业化大生产的要求。

本发明的目的可以通过以下方法达到：

一种莫西沙星或其盐的的制备方法，该方法的制备过程如下：

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在有机溶剂中，用有机碱或无机碱作为捕酸剂，在催化剂存在下进行反应，得到莫西沙星酯的反应液，不需分离莫西沙星酯，直接加入浓盐酸酸化水解酯基，用浓盐酸酸化水解酯基得到盐酸莫西沙星。

本方法的反应路线如下：

上述反应式

中R代表1～4个碳原子的烷烃。

上述方法中所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选甲醇或乙醇。

上述方法中所述催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁或它们的混合物，优选氯化铝或氯化铝/氯化锌。

上述方法中所选无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机碱为三乙胺。

上述方法中有机溶剂乙醇与1-环丙基-6，7-二氟-g-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯的体积重量比为15～25∶1。

上述方法中有机碱三乙胺与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯的摩尔比为0.2～1∶1，优选为0.2～0.5∶1。

上述方法中催化剂氯化铝与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯的重量比为1～5∶100，优选为1～3∶100。

上述方法中1-环丙基-6，7-二氟-g-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1∶1～1.2，优选为1∶1.05～1.1。

上述方法中1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯与S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合反应温度为20～100℃，优选20～60℃。

上述方法中得到莫西沙星酯的反应液后，不需分离莫西沙星酯，直接加入浓盐酸酸化水解酯基，得到盐酸莫西沙星。