[发明专利]快速起效且在酸性条件下稳定的胰岛素类似物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及人胰岛素类似物，具体地讲，涉及一种能快速起效且在酸性条件下稳定的胰岛素类似物，以及包含该胰岛素类似物的药物组合物和药物制剂。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病。近年来，全世界糖尿病的患病率都在迅猛增长。而在中国，随着人民生活方式的改变和老龄化进程的加速，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，在2010年中国糖尿病患者总数已突破9000万人，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。糖尿病的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。

胰岛素治疗一直被当作是治疗糖尿病并使血糖得到良好控制的重要手段。正常人体的生理胰岛素分泌由餐时刺激相和基础平稳相组成，即人们进餐后外周血糖增高，刺激胰脏中贮存和新生的胰岛素释放，而平时为了维持机体的正常血糖水平，胰腺分泌少量基础胰岛素。因此，为了使糖尿病患者的餐时和基础血糖都得到良好控制，患者需要在每日餐前注射速效胰岛素(每日三次)，并在每日早晨和睡前各注射一次中或长效胰岛素。这样，糖尿病患者必须承受每天4-5次的注射次数。为此，人们开发了在同一制剂中即有起速效作用的可溶胰岛素又有起延缓作用的结晶胰岛素(胰岛素-鱼精蛋白结晶)的预混胰岛素制剂(参见《百明顿制药科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，第973-977页，1985年)。但是，这些预混胰岛素制剂仍然存在以下问题：1.制剂中含有外源蛋白—鱼精蛋白，易产生免疫反应；2.药效在注射后持续时间不足24小时，患者仍需每日注射两次；3.药效仍存在峰值，每天两次药效峰叠加，易造成午餐前和睡前低血糖；4.现有预混胰岛素制剂均为混悬液，如果患者注射前混合不均匀，易造成药液中可溶相和结晶相比例的持续差异，影响血糖控制。

目前，市场上还有一种长效胰岛素类似物—甘精胰岛素，其由于能够模拟生理基础胰岛素分泌，平稳无峰，在血糖轻易控制达标的同时，几乎没有低血糖风险，且持续时间为24小时左右，符合人类生活作息周期，每天只需注射一次，而被患者和医生所青睐。但是，甘精胰岛素在临床应用时也存在一些问题：1.起效慢(起效时间约为1.5小时)，对餐时血糖过高的患者，或偶尔进餐较多的患者无法有效降低其餐后血糖；2.不能与其他胰岛素混合使用，这是由于各种胰岛素的等电点不同，甘精胰岛素在酸性条件下稳定，而天然胰岛素及现有速效胰岛素类似物在中性条件下稳定，如果将甘精胰岛素与其他胰岛素直接混合，会导致甘精胰岛素在注射前发生沉淀而不能施用，而其他胰岛素在混合后也由于受混合物酸碱度变化的影响，稳定性降低，安全性也随即降低。因此，在甘精胰岛素的包装说明书上，生产商特别注明不要将甘精胰岛素与其他任何类型的胰岛素混合。

在中国专利申请200780019450.3中，提出通过添加特定的酸性稳定剂和螯合剂，将常规人胰岛素制剂VIAjectTM在低pH的条件下与甘精胰岛素混合，以实现共同使用人胰岛素与甘精胰岛素。但是，该方法一方面需要在制剂中额外添加有机酸、螯合剂等辅料；另一方面，在低pH的条件下，胰岛素A链21位的Asn非常容易脱氨降解(参见《胰岛素的稳定性》(Stability of insulin)，Jens Brange，1994年)，使得产品极不稳定，而该专利申请并未对低pH条件下人胰岛素的稳定性、以及联合制剂的稳定性进行系统研究，产品的安全性数据不全。此外，该专利申请也没有从胰岛素的分子结构方面解决产品稳定性和保持产品临床特性的问题。

发明内容

本发明的目的是解决现有上述胰岛素预混制剂所存在的问题，提供一种在酸性条件下稳定且快速起效的胰岛素类似物或其可药用盐，使其能够与甘精胰岛素等长效胰岛素类似物混合，制成澄清制剂，该制剂在使用前无需混匀即可注射使用，同时具有速效降糖和平稳长效降糖两种功能，每天只需注射一次，即可模拟生理胰岛素的分泌模式，在血糖安全达标的同时可更大程度减少低血糖风险，并且不含外源蛋白和额外的辅料，安全性更高。

在低pH的条件下，胰岛素A链A21位的Asn(天冬酰胺)非常容易发生脱氨降解反应，使得胰岛素分子在酸性条件下极不稳定。本发明人通过大量研究发现，将胰岛素A链A21位的Asn替换为Gly(甘氨酸)，所得到的全新序列的胰岛素类似物在酸性pH值时具有出人意料的稳定性，并且在酸性和中性pH值时都具有较高的溶解度，从而解决了上述问题。