[发明专利]氯沙坦钾渗透泵控释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型氯沙坦钾渗透泵控释片，属于药物制剂领域。

背景技术

氯沙坦钾为AT₁受体拮抗剂，可以拮抗血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩、醛固酮释放等作用)，使血压降低。临床对降压药的基本要求是长效。

氯沙坦钾目前只上市了普通制剂，半衰期短(2小时)，每天需服用1-2次；降压作用的谷峰比较低(58％)，血压波动大，特别是不能控制“清晨危险”时的血压，因此有必要将其制成长效缓控释制剂。短效降压药的普通制剂改为缓控释长效制剂后，血药浓度更平稳，谷峰比可提高，有利于使血压平稳，治疗收益大幅增加。如：每日服用3次的硝苯地平普通制剂改为每日服用1次的渗透泵控释片后，能24小时恒速释药，谷峰比接近100％，血压波动小，临床应用获得了很大的成功。

渗透泵制剂的原理是以药物自身的渗透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从控释衣膜(半透膜)进入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；其体积与单位时间内渗透进半透膜内水的体积相等，从而达到恒速释药的效果。

氯沙坦钾适于制成渗透泵控释片，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、谷峰比提高，血压波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的渗透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。

发明内容：

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定释放性能的新型单室型氯沙坦钾渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的单室型氯沙坦钾渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，减少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。

因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型氯沙坦钾渗透泵型控释片。

为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。

膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；乙基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始终保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。