[发明专利]渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，属于药物制剂领域。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，可使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，临床用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。

单硝酸异山梨酯最早上市的普通制剂，每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。以后又上市了缓释制剂，虽然解决了降低峰浓度减少不良反应的问题，但起效慢，不适于急症的治疗。为使制剂既速效、又长效，又上市了单硝酸异山梨酯的速、缓释制剂，二者的比例为速释∶缓释＝3∶7。具体产品有，德国许瓦兹药厂的速缓释胶囊商品名为异乐定(规格：50mg)，无锡华裕制药厂的速缓释胶囊商品名为再晟(规格：50mg)，北京赛科药业的速缓释胶囊商品名为艾司莫(规格：40mg)，速释部分能迅速起效，迅速缓解心绞痛症状；缓释部分能长时间维持有效血药浓度，长效缓解心绞痛症状，同时在一定程度上减少了不良反应。

由于已上市的单硝酸异山梨酯速缓释制剂中的缓释部分是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到患者体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性；其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。

渗透泵制剂的原理是以药物自身的渗透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从控释衣膜(半透膜)进入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；其体积与单位时间内渗透进半透膜内水的体积相等，从而达到恒速释药的效果。

单硝酸异山梨酯速缓释剂中的缓释部分适于制成渗透泵型控释片，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的渗透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。

发明内容：

针对现有单硝酸异山梨酯制剂的缺陷和不足，本发明首先提供了一种新的单硝酸异山梨酯制剂形式：渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其控释部分为单室型渗透泵控释片，速释部分包裹在渗透泵控释片外的速释层，二者的药物比例为速释∶控释＝3∶7。前期释放以速释层内药物快速释放为主，以快速达到有效血药浓度，中后期则为渗透泵控释片芯的零级释放。与现有技术的缓释制剂相比，血药浓度更平稳，从而保持血药浓度在一个相对较低而有效的水平，达到最佳的临床效果。

本发明的另一个重要目的是提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片，作为单硝酸异山梨酯速-控释片中的控释部分。

为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。