[发明专利]聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐的用途及其药物组合物

说明书

 

技术领域

本发明涉及聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐的用途，还涉及含有聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐作为有效成分的药物组合物。

背景技术

艾滋病是感染人免疫缺陷病毒 (HIV)引起的。HIV-1侵入靶细胞是一个特异性的生物学过程，其需要病毒表面的包膜蛋白gp120与细胞受体CD4结合，诱导gp120构象发生改变，继而与细胞表面的辅助受体CCR5或CXCR4结合，使得原先被gp120遮蔽的融合蛋白gp41发生构象变化，曝露出其疏水的N-末端融合肽序列并插入宿主细胞膜，从而启动病毒毒膜与细胞膜的融合，最终导致病毒核心结构进入细胞，建立感染。针对这一生物学过程，已有多种抑制剂被开发出来，例如针对辅助受体的抑制剂Maraviroc与PSC-RANTES，另外针对融合过程的抑制剂T20（已被美国FDA批准上市，商品名恩夫韦定）与C52L多肽也是很有希望的杀微生物剂候选药物。

发现新的具有抑制HIV感染作用的化合物或天然产物，对于开发有效预防HIV传播的杀微生物剂具有重要意义。寻找创新性的先导化合物，继而开发出有效阻止HIV感染的新型杀微生物剂或药物，是本发明的目的。

聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）（Poly(4-styrenesulfonic acid-co-maleic acid)）钠盐是一种人工合成的高分子化合物，溶于水，水溶液呈无色至淡黄色，耐热性好。由于该化合物携带有苯乙烯磺酸基团以及马来酸酐基团，因此其具有很高的阴离子分布密度，并具有很强的分散性，是一种表面活性物质。工业上苯乙烯磺酸-马来酸酐共聚物的合成技术非常成熟，通常分为先磺化后聚合方法和先聚合后磺化方法：前者先将苯乙烯单体磺化，然后在惰性溶液中进行马来酸酐共聚，反应温度通常为80-120℃；后者则是先将苯乙烯和马来酸酐共聚合，然后利用氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫等对共聚物进行磺化。聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐在工农业中具有广泛的应用，可用于去垢剂和分散剂等，但鲜有其在医药卫生领域的应用的报道，尤其是作为抗病毒药物。

发明内容

本发明的第一个目的是提供聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐的应用，用于制备抑制HIV-1感染的药物；

本发明的第二个目的是提供含有聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐作为有效成分的抑制HIV-1的药物组合物，该药物组合物还含有常规药用载体。

本发明与现有技术相比具有下列优点：聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐具有较高的负电荷性，可以与HIV-1的胞膜蛋白gp120的V3片段（正电荷）发生相互作用，从而可以阻断V3片段与受体CD4的相互作用，以达到阻断HIV-1病毒进入细胞的作用，或者抑制CHO-WT与MT-2细胞的融合。体外抗病毒实验证明，聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐具有很强的抗CD4依赖性HIV-1感染的能力，并且对一些临床分离株也表现为很好的活性，这其中包括B’、B’C和CRF01-AE重组亚型，这说明聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐具有抗HIV-1的广谱性。另外，聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐对CD4非依赖性的HIV-1感染也具有很好的抗感染能力。对聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐的体外毒性实验发现，该化合物具有很低的毒性。最后，细胞融合实验结果表明聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐具有抑制HIV-1病毒包膜蛋白gp120介导的融合过程的作用。聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐来源丰富，生产成本低廉，具有作为一种新型抗HIV-1药物及杀微生物剂的潜在应用价值。

附图说明

附图1为聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐抑制HIV-1 B亚型标准毒株JR-FL（R5嗜性）和HXB2（X4嗜性）对CD4⁺ CCR5⁺ CXCR4⁺ Ghost (3) X4-Hi5细胞感染的曲线图；

附图2为聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐抑制HIV-1临床分离毒株对CD4⁺ CCR5⁺ CXCR4⁺ Ghost (3) X4-Hi5细胞感染的曲线图；

附图3为聚（4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸）钠盐抑制HIV-1 B亚型标准毒株JR-FL（R5嗜性）和HXB2（X4嗜性）对CD4^- Caco-2细胞感染的曲线图；