[发明专利]替托司特多晶型物

说明书

本申请为“替托司特多晶型物”发明专利申请的分案申请，母案的国家申请号为“200780002002.2”、PCT国际申请日为2007年3月15日、PCT国际申请号为PCT/JP2007/055931。

技术领域

本发明涉及一种新的替托司特(tetomilast)晶体。

背景技术

2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。这种化合物被命名为替托司特。替托司特具有活性氧抑制作用、细胞因子产生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作用等，并对溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、哮喘等的治疗有用(JP-A-5-51318(第[0015]段，实施例371)以及JP-A-10-152437(第[0024]和[0029]段))。此外，替托司特作为针对慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂也有用(JP-A-2003-104890)。而且，这样的替托司特晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。

例如，根据JP-A-5-51318的实施例371，通过使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺与2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸反应，然后使制得的替托司特粗产物从乙醇中再结晶来制备无水替托司特晶体(下文中被成为“无水替托司特B型晶体”)。

此外，根据药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1995，38，第353-358页，通过使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺与2-(2-溴乙酰基)-6-吡啶羧酸反应，然后水解制得的甲基6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，接着使制得的替托司特粗产物从乙酸乙酯中再结晶而制备所述无水替托司特B型晶体。

但是，由于无水替托司特B型晶体具有引起堵塞的性质，所以如果通过常规的再结晶方法制备上述无水替托司特B型晶体，那么在过滤过程中工作效率会明显地下降。因此，难以工业化地大量制备无水替托司特B型晶体。因此，迫切需要开发新的替托司特晶体，该晶体有利于工业化大规模生产。

发明内容

本发明的主要目的为提供一种工业化地大量制备的新的替托司特晶体。

为实现上述目的本发明人进行了深入研究。结果，发明人发现通过在水性溶剂中搅拌无水替托司特B型晶体能够制得一种新的能够工业化大量生产的替托司特晶体，并发现采用适合的溶剂使上述替托司特晶体进一步再结晶，或者在将其混悬在特定溶剂中时同时进一步加热，从而制得具有多种物理特性的替托司特晶体。基于这些发现完成了本发明。

也就是说，本发明涉及下面的替托司特晶体和药物组合物：

1、一种替托司特水合物晶体，该晶体具有与图2中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。

2、一种无水替托司特A型晶体，该晶体具有与图4中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。

3、一种无水替托司特C型晶体，该晶体具有与图8中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。

4、一种替托司特乙腈溶剂合物晶体，该晶体具有与图10中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。

5、一种混合物，该混合物由第2项所述的无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成。

6、一种药物组合物，该药物组合物包含选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体。

7、根据第6项所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏功能的改善剂；或为用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。