[发明专利]用于制备4'-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备任选地取代的4’-卤烷基-联苯基-2-羧酸酯的方法并且涉及一种用于制备对应的任选地取代的4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法。

背景技术

4’-卤烷基联苯基-2-羧酸是一种重要的用于药物的制造的中间体。具体而言，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸本身是一种在名称为联苯利平下的已知的药物活性成分。联苯利平降低了血浆中的胆固醇含量以及甘油三酯的部分(Arteriosclerosis，1987，64，27-35)。因此4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸是一种用于治疗心脏以及循环障碍的药物。4’-卤烷基联苯基-2-羧酸能以一种本身已知的方式通过使4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯皂化来制备。

JP 2004-067595 A披露了通过2-氯苯甲酸异丙酯和4-氯三氟苯的镍催化的偶联作用制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯的方法。这种方法具有以下缺点：必须使用化学计算量的镍但是仅获得了非常低的产量。

通过使用烷基硼酸与对应的芳基碘化物、芳基溴化物或芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的方法从DE 19963563A，Tetrahedron Letters，47，2006，4225-4229以及Synthesis，8，2002，1043-1046中是已知的。然而，这种方法具有严 重的缺点，尤其是对于工业应用。硼酸是从高度反应性的空气以及湿度不稳定的有机化合物(例如格氏试剂或有机锂)以及三烷基硼酸酯通过复杂的合成来制备的，其中许多官能团是不能容许的。这些包括羧酸以及它们的衍生物。因此该方法可以在工业方法中经济地使用但是此外就安全性而言是不能接受的。

通过芳基卤与二硼化合物的催化交叉偶联制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的另外的方法从CN 1944386以及EP 1122234 A中是已知的。这些方法的缺点是使用了就安全性而言不能接受的起始材料，这些方法涉及至少四个过程步骤并且仅实现了低的产量。

EP 1223158描述了从2-氰基-4-甲基联苯基开始通过氯化、氟化以及随后的皂化作用来制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的方法。这种方法的缺点是起始材料必须以复杂的方式来制备并且该方法在工业操作中无效率地进行。

从苯甲酸开始通过Negishi偶联制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的四步法从Journal of Labelled Compounds以及Radiopharmaceuticals 31，1992，1011-1017并且从Journal organic Preparations and Procedures International 27，1995，367-372中是已知的。由于所使用的高度反应性有机锂化合物，该方法就安全性而言是不能接受的并且需要使用2-苯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉作为受保护的并且昂贵的苯甲酸等效物，而且意味着该方法在工业操作中不能经济地使用。

从US 4,578,522 B中已知的是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸可以从2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉以及4-溴-三氟甲苯开始通过Wurtz-Grignard反应与随后的皂化作用来制备。这种方法的一个缺点是仅实现了低的产量。

对于所有方法的共同点是它们或者是由于安全性以及成本的原因不合适，或者是目前产物只能通过涉及多个步骤的合成来合成并且仅实现了低的产量。

因此继续存在着对于制备任选地取代的4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法的一种需要，使用这种方法可以克服现有技术的缺点并且使用这种方法能以良好的产率并且在工业操作上有效地制备任选地取代的4’-卤烷基-2-联苯基羧酸。

发明内容

出人意料地，已经发现了一种方法，其中首先4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯可以从任选地取代的邻苯二甲酸酐开始通过金属催化的脱羧基交叉偶联以良好的产率并且高的纯度来制备。这种4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯然后可以通过皂化作用转化成4’-卤烷基联苯基-2-羧酸。

因此本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法：