[发明专利]含有GLP-1的融合蛋白、其药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种融合蛋白，尤其是一种具有延长胰高血糖素样肽类体内半衰期的含有GLP-1的融合蛋白及药物组合物，以及在制备糖尿病药物方面的应用。

背景技术

GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)主要是由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov S，J Clin Invest.1987Feb；79(2)：616-9)。GLP-1有明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症(Drucker D J，Diabetes.1998Feb；47(2)：159-69)。近期研究还表明GLP-1对胰腺再生作用(Drucker D J，2003Dec；144(12)：5145-8)。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期仅仅为3-5分钟，涉及GLP-1肽的治疗用途，来自蜥蜴唾液的人的GLP-1类似物Exendin-4的合成物Exenatide，2005年在美国作为降糖药上市，血中的半衰期到2.5小时左右，每天需要在早饭及晚饭前注射给药，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便，因此，延长GLP-1类似物的体内时间对于方便临床应用具有重要的意义。

目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间[CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7]，然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离，存在GLP-1半衰期短的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对GLP-1在体内的存留时间较短，导致治疗作用较短每天需要多次注射给药的缺限，提供具有下述通式I结构的含有GLP-1的融合蛋白。

本发明的另一个目的是提供含有通式I结构的GLP-1融合蛋白作为有效成分以及-种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在制备糖尿病治疗药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种含有GLP-1的融合蛋白，具有如下通式I的结构：

GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-人源蛋白-连接肽-GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-GLP-1

通式I。

所述连接肽为：GGGGS。

所述人源蛋白为HSA。

所述含有GLP-1的融合蛋白具有SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列或与该序列有90％以上同源性。

所述含有GLP-1的融合蛋白的核苷酸序列为SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列对应的核苷酸序列SEQ ID NO：5或其互补核苷酸序列。

含有上述任一种GLP-1的融合蛋白的药物组合物。

所述的组合物为液体注射剂或冻干注射剂。

含有上述任一种GLP-1的融合蛋白的组合物在制备治疗糖尿病、肥胖症药物中的应用。

本发明的GLP-1融合蛋白具有更长的体内存留时间，可作为有效成分制备糖尿病治疗药物。相当宽的剂量范围内是有效的，剂量可由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。一般来说，本发明活性成分的有效量1×10-7-20mg/kg/天，可以单剂量给药或成分剂量给药。

附图说明

图1显示了本发明的融合蛋白免疫印迹结果(1：GLP-1；2：融合蛋白的GLP-1免疫印迹；3：融合蛋白的HSA免疫印迹)。

图2显示了本发明融合蛋白对小鼠耐糖能力的影响。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

本发明的通式I的GLP-1或类似物融合蛋白如下述所示：

GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-人源蛋白-连接肽

-GLP-1-连接肽-GLP-1-连接肽-GLP-1

通式I

其中，

连接肽优选为含有5个氨基酸残基的肽链，序列为GGGGS；