[发明专利]一种天然产物爵床脂素G的全合成方法

说明书

技术领域

本发明体涉及一种具有抗肿瘤作用的天然产物爵床脂素G的全合成方法，属于药物化学技术领域，。

背景技术

爵床脂素G，又名6′-羟基爵床脂素A，化学名9-(6-羟基-1，3-二氧苯并环戊烷-5-基)-4，6，7-三甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，是从中药爵床提取出的木脂素类化合物，结构如式I所示：

药理实验结果显示爵床脂素G对人结肠癌细胞(HCT-8，HT-29)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人膀胱癌细胞(EJ)和人乳腺癌细胞(MCF-7)等5种肿瘤细胞均具有显著的细胞毒性(CN101032481)。

关于爵床脂素G的全合成尚未见文献报道。检索相关文献，发现爵床脂素类化合物山荷叶素的合成有以下几种合成方法：

路线一：3-(1，3-二氧苯并环戊烷-5-基)-5，6-二甲氧基苯并[2，3-c]呋喃-1(3H)酮在二异丁基胺基锂、二甲基叔丁基硅基氯的作用下烯醇化，然后与反式丁烯二酸二乙酯发生Diels-Alder环加成反应，接着在三氟乙酸或者对甲苯磺酸的催化下断开氧桥环并芳构化成取代萘酚二酯，最后经硼氢化钠还原、盐酸酸化合环成山荷叶素(见Chem.Letters.1984，1263)。

路线二：藜芦醛与二甲基叔丁基硅基氯反应烯醇化，与氰化钾亲核取代，含活泼氢的产物和二异丁基胺基锂反应成有机锂盐，然后依次与丙烯酸甲酯、3，4-亚甲二氧基苯甲醛亲电反应成醇，经三氟乙酸催化合环，接着在四正丁基氟化铵的作用下脱掉二甲基叔丁基硅基、氰基生成苯并环己酮，羰基邻位与甲酸甲酯发生缩合反应成烯醇，芳构化成萘酚，最后在盐酸催化下合环成山荷叶素(见文献J.Org.Chem，1995，60，14和Synlett，1992，8，651)。

路线三：藜芦醛在三氟化硼-乙醚络合物的催化下与1，3-丙二硫醇反应生成缩硫醛，在正丁基锂的碱性作用下依次与丁烯酸内酯、3，4-亚甲二氧基苯甲醛亲电反应成醇，经三氟乙酸催化合环，接着在三氟化硼-乙醚络合物的催化下与氧化汞反应脱去巯基保护基生成环己酮，最后被过溴溴化吡啶还原成山荷叶素(US4486445)。

路线四：2-溴代-4，5-二甲氧基苯甲酸在对甲苯磺酸的催化作用下与乙二醇反应成乙缩醛，然后再正丁基锂的强碱作用下与藜芦醛反应成醇，接着与丁炔二酸二乙酯发生Diels-Alder环加成反应生成取代萘酚，最后经硼氢化钠还原、盐酸酸化合环成山荷叶素(南通大学学报，2009，8(2)：30)

发明内容

本发明目的在参考现有技术的基础上首次提供一种简便、高效的爵床脂素G的全合成方法。该天然产物的结构如下：

本发明的全合成方法包括如下过程：

其中，R选自H、C1-5的烷基、苯基。

具体而言，包括如下步骤

(a)化合物VII与化合物IV反应生成2-羟甲基苯甲缩醛VIII：

其中，

上述反应是亲核反应。优选在有机金属试剂存在的条件下进行。

优选的有机金属试剂选自烷基锂试剂或格式试剂；优选的烷基锂试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等；

反应的步骤优选先将缩醛化合物VII和有机金属试剂混合，再将化合物IV加入反应体系中，反应完成后加水淬灭反应。

反应温度为先在低温条件下将缩醛化合物VII和有机金属试剂混合，再逐步加入化合物IV；混合完成后逐步升高反应的温度至反应进行彻底，优选的反应温度为-80℃-25℃；

反应时间为1-24小时；优选3-20小时；更优选5-10小时；

反应在有机溶剂中进行，优选有机溶剂选自非质子性溶剂；优选的非质子性溶剂选自醚溶剂；优选的醚溶剂选自二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚或四氢呋喃；最优选的溶剂选自四氢呋喃。四氢呋喃优选进行重蒸。

反应优选在本领域常规的无水无氧条件下进行，例如使用N₂保护。

(b)2-羟甲基苯甲缩醛VIII与丁炔二酸二酯发生成环反应生成2、3-二酯萘酚X：

其中，

丁炔二酸二酯优选的酯基选自C1-6的酯基，更优选的酯基选自甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯；最优选的选自乙基。