[发明专利]1-脱氧野尻霉素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种1-脱氧野尻霉素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。

背景技术

1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin, DNJ)化学名为(2R, 3R, 4R, 5S)-2-(羟甲基-3,4,5一三羟基)吡啶，是一种不能在人体代谢的氮杂糖。由于DNJ的结构类似于葡萄糖，相当于吡喃糖环上的氧被氮取代，使DNJ在酶催化的糖代谢过程中与糖基中间体形成竞争，可以完全占据酶的活化口袋^[1]，从而表现出很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，在糖尿病的治疗方面显现了高效的药理活性^[2]。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α-葡萄糖苷酶，减缓碳水化合物的水解和葡萄糖的吸收，从而避免餐后血糖和血浆胰岛素的过度增高，由于其副作用小，仅限于肠道不良反应，已成为治疗I型和II型糖尿病的一线药物，临床常见品种有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平)，米格列醇(Miglitol)和桑枝颗粒剂^[3]。

DNJ是目前糖尿病治疗市场上唯一国际公认的零伤害生物制剂，但至今DNJ仍未作为治疗糖尿病的药物上市^[4]。一方面是由于天然产物中DNJ含量甚低且纯化困难，而人工合成难度又较大，成本高，目前DNJ商品大多为DNJ粗提物；另一方面是DNJ在体外实验中是糖苷酶有效的抑制剂，但体内单独作用，至少要经过质膜和内质网两个膜障碍，才能到达抑制位点，导致抑制剂在酶水平和细胞水平有所差异。因此人们为了增加DNJ的体内活性，在DNJ结构中引入疏水性基团以增加其亲脂性^[5]，合成了大量的DNJ衍生物，其中N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素已被成功开发为治疗糖尿病的新药--米格列醇，由于其高效低毒，因而使糖尿病在治疗方面有了一个质的飞跃^[6]。因此近年来设计合成新型DNJ衍生物受到世界各国药物化学家的高度重视。DNJ及其衍生物作为高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病，肥胖症，病毒感染等疾病^[7]。

本发明发现一类新型DNJ衍生物是高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，在糖尿病治疗方面有较好的应用前景。

参考文献：

[1] Yoshimizu M, T, et al. Clinica Chimica Acta, 2008, 391(1-2), 68-73.

[2] McDonnell C, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 3565-3568.

[3] 田金英，张天娇，叶菲. 临床和实验医学杂志. 2005, 4, 105 –106.

[4] Kuriyama C, et al.Bioorg. Med. Chem., 2008, 16(15), 7330-7336.

[5] Andersson U, et a1. Biochem Pharmacol,2004, 67(4), 697-705.

[6] Minami Y, et a1. Bioorg Med Chem, 2008, 16(6), 2734-2740.

[7] Kong W H, et al. J Agric Food Chem, 2008, 56(8), 2613-2619。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-脱氧野尻霉素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。所述1-脱氧野尻霉素衍生物结构通式如下:

其中：R为苄基或对溴苯基等芳基，具体结构为：

本发明中，所述1-脱氧野尻霉素衍生物的合成路线如下：

具体合成步骤如下：

1）制备化合物1

1

向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素、苯基环氧化合物和有机溶剂，室温反应12-24h，TLC显示反应完成后，真空旋转蒸去甲醇，硅胶柱分，即得所需产品；其中，1-脱氧野尻霉素与苯基环氧化合物的摩尔比为1:1-1:1.1，有机溶剂采用无水甲醇或甲醇/水。

2）制备化合物2

                                        2