[发明专利]氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法

权利要求书

1.一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：                                                

1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；

2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；

3）化合物Ⅲ与溴化氢进行溴化反应，生成化合物Ⅳ；

4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；

5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨；

所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中氟化剂与三乙胺的用量摩尔比：1:1~2,；所述步骤4）中的ROM中的R为C1～C4的烷基，M为K、Na、Li。

2.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，其用量与原料的用量摩尔比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为0.5～2小时。

3.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中的水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为3~８小时。

4.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量摩尔比为1：1～3，所述步骤2）的反应温度为30~60℃，反应时间10～40小时。

5.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤3）的化合物Ⅲ与溴化氢的用量摩尔比范围为1：1～5，反应温度为10~50℃，反应时间为20-40小时。

6.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌的摩尔比为1:1，化合物Ⅳ与ＲＯＭ的用量摩尔比为1:1～5；所述缩合反应温度为10～70℃，反应时间为20-30小时。

7.一种如权利要求1所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体，其特征在于：所述合成方法产生具有式Ⅱ化学结构的中间体，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。

8.一种如权利要求７所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法的步骤包括：化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成中间体Ⅱ；所述强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼，所述重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1～20小时；所述水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为3～8小时。

9.一种如权利要求1所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体，其特征在于：所述合成方法产生具有式Ⅲ化学结构的中间体 ，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。

10.一种如权利要求９所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法的步骤包括：化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成中间体Ⅲ；所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量比为1：1～3，所述氟化剂与三乙胺的用量比为：1: 1～2，氟化反应的温度为30~60℃，反应时间10～40小时。